eksperimentel og terapeutisk medicin

introduktion

systemisk lupus erythematosus (SLE) og reumatoidarthritis (RA) er systemiske autoimmune sygdomme, der kan angribe kroppens celler og væv, hvilket resulterer i betændelse og vævskader. Udviklingsprocesserne og mekanismerne i SLE og RA erikke veletableret. På grund af ligheden mellem symptomer (1,2) erdifferentiel diagnose og behandling af disse to sygdommeudfordrende. Klinisk kan laboratorieundersøgelser udføres ved anvendelse afforskellige serummarkører (3,4).

visse forskelle i patogenese, kliniske symptomer og autoantistofændringer mellem SLE og RA er blevet observeret (5). Disse indikerer detserummarkører er i stand til at afspejle forskellene mellem de tosygdomme i en lang række aspekter. I den aktuelle undersøgelse, i ordenfor at illustrere serummarkørernes rolle i differentialdiagnose og evaluering af sygdomsaktiviteten af SLE og RA og for at uddybe de forskellige patogene mekanismer, studerede vieroler af komplement C3 og C4 og CRP, som er tæt forbundet med det inflammatoriske respons.

materialer og metoder

patientpopulation

i alt 347 SLE-patienter og 382 RA-patienter blev tilfældigt udvalgt blandt de personer, der blev behandlet i SecondAffiliated Hospital of Harbin Medical University (Harbin, Kina)mellem 2009 og 2012. Alle patienter gav informeret samtykke ogkonformeret med American College of Rheumatology 1990 kriteriertil klassificering af systemisk lupus erythematosus (6,7). Undersøgelsen blev godkendt af Institutional Research Board of harbinmedical Universiy. Klinisk dataindsamling og evaluering afdiagnose og sygdomsaktivitet blev udført af den samme læge. Kontrolgruppen omfattede 66 erythema nodosumpatienter.

sygdomsaktivitet og kursevaluering

vurderingerne af SLE-sygdomsaktivitet blev udført med systemisk Lupus Erythematosus Sygdomsaktivitetindeks (SLEDAI) klassificeringssystem. I henhold til kriterierne for Gladmanet al (8) var vurderingernesom følger: 0-9 for svag aktivitet hos SLE-patienter, 10-14 formoderat aktivitet hos SLE-patienter og LYR 15 for svær aktivitet ofSLE-patienter. Vurderingerne af RA sygdomsaktivitet blev udførtmed DAS28 rating system (9),som har følgende vurderinger: <3,2 for lille aktivitet,3,2–5.1 for moderat aktivitet og > 5, 1 for svær aktivitet. På grundlag af sygdomsprogression blev feber og træthed bestemtsom tidlige symptomer blev ledsmerter og sommerfugludslæt bestemt sommetafasesymptomer, og orale mavesår blev bestemt som et latsymptom.

serumprøver

serumprøverne blev indsamlet fra patienterne.C3, C4 og CRP blev målt ved hjælp af lateksforstærket nefelometrii ved hjælp af højfølsomhedsanalyser på Behring-analysatoren (BN100nephelometer; Dade Behring, Marburg, Tyskland). Koncentrationen af CRP var normalt under 5 mg/l. De normale intervaller for komplement C3 og C4 var henholdsvis 0,9–1,8 g/l og 0,1-0,4 g / l.

statistisk analyse

brug af SPSS 13.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA), forskellene i niveauerne af komplement C3 og C4 og CRP blandtgrupperne blev sammenlignet med en studerendes t-test. Korrelationen af sygdomsaktivitet med C3, C4 og CRP blev analyseret ved linearcorrelationsanalyse. Dataene præsenteres som middelværdien af SD.P< 0,05 blev anset for at indikere et statistisk signifikantresultat.

resultater

ændringer i C3, C4 og CRP hos SLE-og rap-patienter

fra de kliniske data og titere af serummarkører observerede vi,at niveauerne af komplement C3 og C4 hos patientermed SLE var lavere end hos normale individer og patientermed RA (P < 0,05; Fig. 1A). TheCRP-niveauet hos patienter med RA var højere end hos patienter med kontrolgruppe og SLE (P<0,05; Fig. 1B).

differentiel diagnose af SLE og RA medc3, C4 og CRP

de kliniske data fra kontroller, SLE-og RA-patienter blev indsamlet, herunder køn, alder, sygdomsvarighed, DAS28rating, SLEDAI-vurdering, komplement C3, komplement C4 og CRP(tabel i). Sammenligninger blev udført mellem SLE og RA patienter med lignende symptomer. Resultaterne viste,at hos SLE-og RA-patienter med feber og træthed var der ingen signifikante forskelle i niveauerne af komplementsc3 og C4 og CRP (P>0,05). Hos SLE-patienter med ledsmerte, sommerfugludslæt og oral mavesår blev komplement C3-og C4-niveauerne imidlertid markant reduceret (P<0,05). Hos RA-patienter med dissesymptomer var der en signifikant stigning i CRP (P<0,05;tabel II). Dette antyder, at nårledsmerter, sommerfugludslæt og oral mavesår forekommer, patienter medreduktion i komplement C3-og C4-niveauer og uændrede CRP-niveauerkan diagnosticeres med SLE. I modsætning hertil kan patienter med et forhøjet CRP-niveau og ingen ændringer i komplement C3-og C4-niveauer diagnosticeres med RA. Dette antyder, at selvom komplement C3 og4 og CRP ikke viste den differentielle diagnose af SLE og Ragemed feber og træthed, kan de være nyttige til differentialdiagnose af SLE og RA med ledsmerter, sommerfugludslæt og oralulcer.

tabel I. kliniske data for kontrol, SLE andRA-patienter.

tabel II. anvendelse af C3, C4 og CRP til differentiel diagnose af SLE og RA.

korrelation af sygdomsaktivitet med C3,C4 og CRP

SLE-og RA-patienterne blev grupperet som lette,moderate og svære i henhold til sygdomsaktiviteten. Sammenhængen mellem sygdomsaktivitet og ændringer i serummarkører blev analyseret. Resultaterne viste, at komplement C3-og C4-titere var negativt korreleret med SLE-sygdomsaktivitet (korrelationskoefficient r=-0,535 og -0,397 for henholdsvis C3 og C4,P<0,05; Fig. 2A og B). Der blev identificeret en signifikant korrelation mellem CRP-titer og Slædesygdomsaktivitet (r=0,068, P>0.05; Fig. 2C). CRP-titeren var dogpositivt korreleret med sygdomsaktiviteten af RA (r=0,386,P<0,05; Fig. 3C). Komplement C3 og C4-titere blev ikke observeret at være korreleret med RA-sygdomaktivitet (r=0,014 og 0,099 for henholdsvis C3 og C4, P>0,05;Fig. 3A og B). Efterhånden som sygdomsaktiviteten af SLE og RA steg, faldt C3-og C4-niveauerne i komplement (P<0,05), og CRP-niveauet steg henholdsvis(P<0,05; tabel III).

tabel III. evaluering af C3, C4 og CRP i SLEand RA-sygdomsaktivitet.

klinisk forudsigelse af SLE og RA medc3, C4 og CRP

ændringer i serummarkører blev analyseret i SLE og rap patienter i henhold til symptomerne på forskellige stadier (tabel IV). En højere risiko for ledsmerter,sommerfugludslæt og oral mavesår hos SLE-patienter blev påvist sammen med reduktionen af komplement C3, men ikke C4 (P<0,05).Opreguleringen af komplement C4 og CRP øgede risikoen for ledsmerter, sommerfugludslæt og oral mavesår hos RA-patienter(P<0, 05). Men hos SLE-patienter gjorde C4-og CRP-niveauerne ikkevæsentligt ændret i løbet af sygdommen. Disse resultater tyder på, at nedregulering af komplement C3 var et tegn på de midterste og sene stadier af SLE, mens komplement C4 og Crpupregulering angav de midterste og sene stadier af RA.

tabel IV. prædiktiv værdi af C3, C4 og CRPfor sygdomsprogression af SLE og RA.

Diskussion

Lupus og rheumatoid arthritis er typiskeautoimmune lidelser. Da 80% af SLE-og RA-patienter har feberog træthed i de tidlige stadier er det vanskeligt at skelnemellem disse to lidelser (10).Tidligere undersøgelser (11,12) har vist, at blodmarkører kan væreAnvendes som en hjælpediagnose af de to sygdomme. Men demarkører er uspecifikke, og deres roller i differentialdiagnose, forudsigelse og sygdomsaktivitetsevaluering af SLE og RAare ikke kendt. Derudover er serummarkørernes rolle iforskellige regioner og etnicitet er sjældent blevet rapporteret (13). I den foreliggende undersøgelse blev supplementerings og CRP ‘ s rolle i differentialdiagnosen og evalueringen af sygdomsaktiviteten af SLE og RA analyseret.

resultaterne viste, at der i den tidlige fase af SLEand RA ikke var nogen klare forskelle i titrene af C3, C4 orCRP. I de mellemste og sene stadier blev komplement C3-og C4-niveauerne imidlertid signifikant reduceret hos SLE-patienter, og CRP-niveauerne blev øget hos RA-patienter. Dette antyder, at komplement C3 og C4 og CRP ikke har nogen betydning i differentialdiagnosen af SLE og RA i de tidlige stadier. Dette kan være forbundet medlet betændelse i begyndelsen af disse sygdomme. I mellem-og senetrin var der imidlertid betydelige reduktioner af C3-og C4-supplementniveauerne, men ikke af CRP-niveauet hos Slepatienter. I modsætning hertil blev CRP-niveauet hos RA-patienter markant reduceret, og der blev ikke observeret nogen ændringer i komplement C3 og C4 niveauer. Den forskellige patogenese af SLE og RA kan skyldesforskelle i serummarkører, selvom inflammation er en almindeligkomplikation af SLE og RA. For eksempel hos SLE-patienter kan reduktion af komplementniveauer induceres af stigningen i nyreudledning og immunkompleksaflejring, mens hos RA-patienter blev CRP-niveauet gradvist øget og positivt forbundet med inflammationen. Disse ændringer var i overensstemmelse med tidligere konklusioner (14).

en tidligere undersøgelse viste, at komplement C3 og C4 blev reduceret hos kaukasiske individer med sygdomsaktiviteten ofRA (15). Imidlertid var kun komplementc4 forbundet med SLE hos personer fra Republikken Kina (16). I den foreliggende undersøgelse observerede vi, at i det nordlige Kina blev C3-og C4-niveauerne reduceret med SLE-sygdomsaktivitet, mens CRP-niveauet ikke blev signifikant ændret. Hos patienter med RA havde supplementniveauet C3 og C4 en tendens til at stige, da sygdoms aktiviteten steg, men der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle.Selv om en undersøgelse af kaukasiske SLE-patienter viste, at CRP-niveauerne steg sammen med SLEDAI-scorerne (17), blev der i den foreliggende undersøgelse ikke påvist ændringer i CRP-titeren hos SLE-patienter, selv om der blev observeret en stigning hos RA-patienter. Vores resultater viser, at vurderingerne af SLE-og RA-aktivitet og fremskridt i det nordlige Kina kan forbedres ved måling af komplement C3 og C4 og CRP. Desuden tyder disse data på, at etnicitet påvirker rollerne forc3, C4 og CRP i differentialdiagnosen af SLE og RA.

størstedelen af patienter med SLE og RA displayfeber og træthedssymptomer i de tidlige stadier af sygdommen.Med sygdommens fremskridt er patienter til stede med ledsmerter. og sommerfugludslæt. Endelig forekommer mikrocirkulationsforstyrrelser og oralulcers (18). På basis af sygdomsprocessen karakteriserede vi feber og træthed som tidlige symptomer, ledsmerter og sommerfugludslæt som metafasesymptomer ogoral mavesår som symptomer på sen fase. Denne klassificeringsmetode vari overensstemmelse med de kliniske symptomer hos flertallet afpatienter. Da denne klassificeringsmetode kan afspejledynamik af sygdommen, anvendte vi den til at vurdere serummarkørernes rolle i forudsigelsen og evalueringen af sygdommen. I et tidligere studie blev C3-og C4-niveauerne observeret reduceret hos SLE-patienter med ledsmerter, sommerfugludslæt og oralulcer. Der blev dog ikke påvist nogen markante ændringer i CRP-niveauerne i dette trin (10). Hos Rapatienter spiller komplementsystemets klassiske vej en vigtig rolle i inflammation; denne vej kan aktiveres afcrp (19). I en undersøgelse, hvor rap-patienter blev behandlet med anti-TNF-kar-antistoffer, blev komplementsystemniveauer ikke reduceret med CRP hos visse patienter. Dette tyder på, at aktiveringen af komplementsystemet ikke udelukkende reguleres af CRP (20). I vores undersøgelse blev reduceretkomplement C3 niveauer var signifikant korreleret med mellem-og senstadiesymptomer på SLE, men ikke RA. Sammenlignet med det tidlige stadium var stigningen i komplement C4 og CRP korreleret med mellem-og sene stadium symptomer på RA, men ikke SLE. Stigningen af komplement C4-og CRP-niveauer var korreleret med de midterste og sene stadium symptomer på RA, men ikke SLE. Disse resultater erforskellig fra tidligere undersøgelser. Sygdommen progressionog genetiske baggrund af patienter kan have været anderledes. Voresundersøgelse viste, at C3, C4 og CRP er vigtige for differentialendiagnose og forudsigelse af kliniske symptomer på SLE og RA.

selvom der er visse forskelle i rollerneaf supplerer C3 og C4 og CRP i differentialdiagnosen afsle og RA (21,22), viste vores resultater, at i SLE andRA patienter i det nordlige Kina, C3, C4 og CRP kan bruges tildifferentiel diagnose, symptomforudsigelse og sygdomsfremskridtsevaluering. Desuden viste disse resultater yderligere detreduktionen af komplement bør skyldes immunkompleksindskud, som bidrog til patogenesen af SLE. Vedkontrast var RA hovedsageligt forårsaget af inflammatoriske faktorer, der blev udskilt fra T-celler efter autoantigenændringer. Disse resultater indikerer, at forskellige inflammatoriske veje kan formidle patogenesen og udviklingen af SLE og RA. Selvom der var visselignende symptomer, sygdomsforløb og serummarkører afle og RA, blev ændringerne i de inflammatoriske faktorer detekteretat være heterogene. Arten af sygdommen adskiller sig mellem Sleog RA.

anerkendelser

denne undersøgelse blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (NSFC;2006AA02S4B1, J0730858, J0830834).