en lovende behandlingsmulighed for ildfast mandligt primært choriocarcinom: rapport om to tilfælde

introduktion

choriocarcinom er en sjælden trofoblastisk tumor, der kan udskille humant choriongonadotropin (HCG). Det kan kategoriseres som ikke-svangerskabshoriocarcinom (primært choriocarcinom) og svangerskabshoriocarcinom. Primær choriocarcinom er meget invasiv og ekstremt sjælden hos mænd. Det kan yderligere opdeles i gonadalt choriocarcinom og ekstragonadalt choriocarcinom baseret på oprindelse og primært sted (1,2). De almindeligt anvendte kemoterapiregimer er EMA/CO (etoposid, actinomycin D, cyclophosphamid og vincristin) og TP (cyclophosphamid og cisplatin), men avanceret mandligt primært choriocarcinom er ufølsomt over for kemoterapi og har en dårlig prognose med en median samlet overlevelse på kun ca.et halvt år (3,4). Heri analyserede vi retrospektivt to patienter med avanceret mandligt primært choriocarcinom, den ene, der modtog kemoterapi alene og døde af progressiv sygdom, den anden, der fik pembrolisumab kombineret med kemoterapi og opnåede komplet respons, og der blev ikke observeret nogen gentagelse i løbet af 36 måneders opfølgning. Hidtil er der ikke rapporteret om vellykket behandling af mandlig primær choriocarcinom med pembrolisumab. Vi sigter mod at fremhæve det begrænsede respons fra mandlig primær choriocarcinom på kemoterapi såvel som gunstigt respons på pembrolisumab hos patienter med høj ekspression af programmeret død ligand 1 (PD-L1) på tumorceller. Vi præsenterer følgende tilfælde i overensstemmelse med Care Guideline (5).

Case præsentation

Patient 1

en 26-årig mand blev indlagt på det andet hospital i Central South University i August 2016 på grund af hoste og hæmoptyse i mere end 20 dage. Han havde ingen speciel fortid medicinsk, familiær, eller psykosocial historie. Fysisk undersøgelse viste mild bilateral bryst hævelse og atrofi af venstre testis. Detektion af serumtumormarkører viste, at Kurt-HCG var 29,1 mie/mL (normal <3,0 mie/mL). Brystkontrastforbedret computertomografi (CT) afslørede en forreste overlegen mediastinal masse og flere knuder i begge lunger. Serumkønhormonundersøgelse viste lave follikelstimulerende hormon (0,05 mIU/mL, normale 0,95–11,95 mIU/mL) og luteiniserende hormon (0,25 mIU/mL, normale 1,14–8,75 mIU/mL) niveauer og høje prolactin (63,74 ng/mL, normale 3,46–19,40 ng/mL), østradiol (378,48 pg/mL, normale 11.00-44, 00 pg/mL) og progesteron (1,79 ng/mL, normale 0,10–0,20 ng / mL) niveauer. Han blev diagnosticeret med primært mediastinal choriocarcinom efter CT-styret perkutan transthoracisk aspirationsbiopsi af den forreste mediastinale masse (figur 1A,B). Efter 4 cyklusser med førstelinjekemoterapi med EMA / CO (dag 1, actinomycin d 0, 5 mg, etoposid 100 mg/m2 og methotreksat 100 mg/m2 derefter 200 mg/m2 over 12 timer; dag 2, actinomycin d 0, 5 mg, etoposid 100 mg/m2 og leucovorin 15 mg kvartalsvis (4 doser, 24 timer efter den første administration af methotreksat); dag 8, vincristin 1 mg/m2 og cyclophosphamid 600 mg/m2 hver 2.uge), symptomerne på hoste og hæmoptyse blev lettet, den østlige kooperative Onkologigruppescore blev reduceret til 1, og prolactin -, østradiol-og progesteronniveauerne vendte tilbage til det normale. Under kemoterapi udviklede patienten grad 3 myelosuppression og svær opkastning, hvilket forbedredes efter behandling med rekombinant human granulocytstimulerende faktor og aprepitant. Imidlertid udviklede sygdommen sig hurtigt med hyppig hoste, hæmoptyse, øget serum-kurshgcg og flere hjernemetastaser. Han responderede ikke på 2 cyklusser med TP-regime (dag 1, paclitaksel 175 mg/m2 og cisplatin 75 mg/m2 hver 3.uge). Hans serum-Kurt-HCG fortsatte med at stige, og symptomer på intrakraniel hypertension såsom hovedpine, svimmelhed og opkast var til stede. Patienten afbrød efterfølgende behandlingen og døde i Februar 2017 med en samlet overlevelse på 6,5 måneder.

Figur 1 patologiske og immunhistokemiske billeder af den forreste mediastinale masse. Runde og spindel maligne celler, åbenlys nucleolus og patologisk nuklear opdeling (A) (H& E, kr100); immunohistokemi fandt positivitet for human choriongonadotropin (B) (prist 100).

Patient 2

en 40-årig mand blev indlagt på det andet hospital i Central South University i September 2016 for en venstre nakkemasse og mavesmerter i 1 måned. Patienten var kendt for at have hepatitis C og højre lyskebrok, og resten af medicinsk, familie eller psykosociale historier var tåler. For en måned siden led han af gentagne mavesmerter, som blev lettet af oksycodon/acetaminophen (5 mg/325 mg, fire gange om dagen). Fysisk undersøgelse indikerede ømhed i maven og en smertefri klump i nakken. Han blev diagnosticeret med primær choriocarcinom i nakken gennem patologisk undersøgelse af venstre nakkemassebiopsi (figur 2A,B,C). Undersøgelse af serumtumormarkører viste, at hans niveau af hCG var 39.097 mIU/mL, og 18F-fluoroksiglukose (FDG)-positronemissionstomografi-CT (PET-CT) (figur 3) viste forstørrede lymfeknuder med øget FDG-optagelse overalt i kroppen og flere knuder med øget FDG-optagelse i begge lunger (figur 3a,B,C,D). Efter at have modtaget 3 cyklusser med EMA/CO-kemoterapi (dag 1, actinomycin d 0, 5 mg, etoposid 100 mg/m2 og methotreksat 100 mg/m2 derefter 200 mg/m2 over 12 timer; dag 2, actinomycin d 0, 5 mg, etoposid 100 mg/m2 og leucovorin 15 mg kvartalsvis (4 doser, 24 timer efter den første administration af methotreksat); dag 8, vincristin 1 mg/m2 og cyclophosphamid 600 mg/m2, hver 2.uge), var patientens serumkrus-hCG faldet til 19.063 mIU/ml, men forbedret Ct viste ingen signifikante ændringer i de flere forstørrede lymfeknuder over hele kroppen og flere knuder i begge lunger. Desuden oplevede han stadig mavesmerter. Patienten modtog derefter anden linje TP (dag 1, paclitaksel 175 mg/m2 og cisplatin 75 mg/m2 hver 3.uge) i 3 cyklusser. CT afslørede stabil sygdom, og hans serum-L. A. HCG var steget til 20.102 mIU/mL. Hans mavesmerter var stadig ikke forbedret. Immunhistokemi viste, at ekspressionsniveauet for PD-L1 på tumorcellerne var 40%. Derfor tredje-line kemoterapi (dag 1, gemcitabin 2.000 mg, fluorouracil 600 mg og leucovorin 600 mg, fluorouracil 3.500 mg kontinuerlig intravenøs infusion over 46 timer; dag 8, gemcitabin 2.000 mg hver 3.uge) kombineret med pembrolisumab (dag 9.200 mg hver 3. uge) blev administreret i 3 cyklusser. Efter denne behandling faldt patientens serumkrus-HCG til inden for det normale interval, og hans mavesmerter forbedredes markant. Han modtog derefter yderligere 3 cyklusser, og PET-CT viste,at de flere forstørrede lymfeknuder over hele kroppen forsvandt,og flere lungeknuder blev signifikant reduceret uden FDG-optagelse (Figur 3e,F, G, H). Kombinationsbehandlingen var veltolereret, patienten udviklede grad 2 myelosuppression og mild kvalme, og der var ingen tegn på pembrolisumab-relaterede bivirkninger såsom thyreoideadysfunktion, myositis og pneumonitis. Patienten fik derefter vedligeholdelsesbehandling med monoterapi (200 mg hver 3. uge). Serumkrus-HCG blev overvåget, og forbedret CT blev udført periodisk under opfølgningen, og der er ikke observeret nogen gentagelse i 36 måneder (figur 4). Den klare tidslinje for to patienter inklusive behandlingsproces og resultater blev vist i figur 5.

figur 2 patologiske og immunhistokemiske billeder af venstre halsmasse. Maligne celler observeres i lymfoidvævet med blødning, cellenekrose og vaskulær cancer embolus (a) (H&E, L. 100); immunhistokemi fundet positivitet (40%) for programmerede død ligander 1 (B) (L. 100); og humant choriongonadotropin (C) (L. 100).

figur 3 PET/CT ved optagelse viste forstørrede lymfeknuder med øget FDG-optagelse (Suvmaks =20,6) over hele kroppen og flere knuder med øget FDG-optagelse (Suvmaks =15.5) i begge lunger (A,B,C,D). PET / CT efter pembrolisumab kombineret med kemoterapi viste,at de flere forstørrede lymfeknuder over hele kroppen forsvandt,og flere lungeknuder reduceres signifikant uden FDG-optagelse (E,F, G, H).

figur 4 serumkrus-HCG-trenden under behandlingen. Pilen angiver starten af pembrolisumab. HCG, humant choriongonadotropin.

figur 5 tidslinjen for to patienter. HCG, humant choriongonadotropin; CT, computertomografi; EMA / CO, etoposid; actinomycin D; cyclophosphamid og vincristin; TP, paclitaksel og cisplatin; G + F, gemcitabin; fluorouracil og leucovorin; PD-L1, programmeret død ligand 1; PET-CT, positronemissionstomografi-CT.

Diskussion

primært choriocarcinom er en sjælden og aggressiv malignitet med dårlig prognose. Det forekommer normalt i kroppens midterlinie, herunder retroperitoneum, mediastinum og pinealregionen, og eksisterer ofte sammen med andre maligne tumorkomponenter, såsom teratom, dysgerminom eller spermatocytom (6,7). Patienter har ofte signifikant øget serumkrus-HCG-niveau, og mandlige patienter har ofte andre specifikke tegn, herunder feminisering af brystet, testikelatrofi og tab af libido (8). Hæmatogen metastase forekommer normalt tidligt, og lungen er det mest almindelige sted for metastase (9). Mandligt primært choriocarcinom udvikler sig hurtigt med en median samlet overlevelse på kun 7, 7 måneder og en 1-måneders dødelighed på 23, 8% (10). Serumkurs-HCG-niveau kan bruges som en god indikator for diagnose, prognose og terapeutisk effekt. Kvindelig choriocarcinom er følsom over for kemoterapi, og EMA/CO-regimen er det første valg (3). Cisplatin, etoposid og bleomycin kan anvendes til patienter med kimcelletumorkomponenter (11). Til andenlinjebehandling (12,13) kan der vælges paclitaksel, isophosphamid, phosphoadenamin, platinmidler og epirubicin. Der er i øjeblikket ingen standard kemoterapiregime for mandlig primær choriocarcinom, og de kemoterapiregimer med høj intensitet, der er almindelige for kvindelig choriocarcinom, anvendes generelt. Som observeret i disse to tilfælde er mandlig primær choriocarcinom imidlertid ufølsom over for kemoterapi alene. Da der endnu ikke er identificeret noget målbart drivergen i mandligt primært choriocarcinom, bør klinikere undersøge andre metoder på basis af traditionel kemoterapi for at forbedre effektivitet og prognose, såsom kemoterapi kombineret med monoklonale antistoffer eller PD-1/PD-L1.

er en potent, meget selektiv, fuldt human IgG4 anti-PD-1 immun checkpoint-hæmmer, der kan aktivere T-celler til at dræbe tumorceller ved at blokere bindingen af PD-1-receptoren med PD-L1/2. Undersøgelser har bekræftet dets effektivitet i flere avancerede maligniteter, og ekspressionen af PD-L1 betragtes som en vigtig biomarkør for at forudsige effekten (14,15). Undersøgelser har vist, at PD-L1-ekspression er signifikant højere i choriocarcinom end i embryonalt karcinom, spermatocytom og andre typer ekstragonadale kimcelletumorer, og dets øgede ekspression er forbundet med dårlig prognose (16). Der var en tidligere rapport om et kvindeligt choriocarcinom behandlet med pembrolisumab, hvor patienten opnåede biokemisk komplet respons (17). Derudover har prækliniske undersøgelser vist, at kemoterapi forbedrer antitumorimmunresponset ved at opregulere tumorantigener, inducere dendritisk cellemodning og hæmme regulatoriske T-celler (18), hvilket antyder, at pembrolisumab kombineret med kemoterapi kan være en lovende mulighed. Imidlertid er sygeligheden af mandlig primær choriocarcinom ekstremt lav, hvilket gør det vanskeligt at udføre store kliniske forsøg for at vælge den optimale population til behandling med pembrolisumab. I andre maligniteter har ekspressionen af PD-L1 på tumorceller, tumormutationsbyrde (TMB) og høj mikrosatellit ustabilitet (MSI-H) vist sig at være biomarkører til forudsigelse af effektiviteten af pembrolisumab (19). Det var beklageligt, at vi ikke opdagede TMB-og MSI-status hos vores anden patient, så det var ukendt, om disse to indikatorer havde forudsigelig effekt i mandlig primær choriocarcinom. For denne sjældne sygdom kan vi kun henvise til andre maligniteter, når vi vælger den optimale population, og klinikerne kan forsøge at opdage TMB-eller MSI-status, når patienten havde negativ PD-L1-ekspression på tumorceller. Det er også vigtigt at bemærke, at de dramatiske virkninger af pembrolisumab ofte ledsaget af bivirkninger. Selvom tolerancen og sikkerheden for vores anden patient generelt var god, er det blevet rapporteret bredt, at pembrolisumab kan forårsage alvorlige eller dødelige immunrelaterede bivirkninger såsom kardiotoksicitet, pneumonitis og neurologiske toksiciteter (20), og tidlig anerkendelse og behandling er afgørende for at forbedre patientens resultater. PD-L1-ekspressionen hos vores anden patient var 40%, hvilket førte til administration af pembrolisumab. Efter 6 cyklusser med kemoterapi kombineret med pembrolisumab opnåede patienten billeddannelse og biokemisk komplet respons. Der er ikke fundet recidiv. Derfor har pembrolisumab yderligere demonstreret sit potentiale som en ny behandlingsmulighed for ildfast mandligt primært choriocarcinom.

konklusioner

der er i øjeblikket ingen standardbehandling for mandligt primært choriocarcinom. Vi behandlede med succes ildfast mandligt primært choriocarcinom med pembrolisumab kombineret med kemoterapi. Dette kan være en ny behandlingsmulighed for denne sygdom og antyder, at ekspressionen af PD-L1 er vigtig. Det er dog berettiget at foretage yderligere undersøgelser for at dokumentere behandlingen af denne sjældne sygdom.

Anerkendelser

Finansiering: Ingen.

fodnote

interessekonflikter: alle forfattere har udfyldt icmje uniform disclosure form (tilgængelig på http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.

etisk Erklæring: forfatterne er ansvarlige for alle aspekter af arbejdet med at sikre, at spørgsmål relateret til nøjagtigheden eller integriteten af enhver del af arbejdet undersøges og løses korrekt. Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten til offentliggørelse af dette manuskript og eventuelle ledsagende billeder.

Open Access-erklæring: Dette er en open Access-artikel distribueret i overensstemmelse med Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), som tillader ikke-kommerciel replikering og distribution af artiklen med det strenge forbehold, at der ikke foretages ændringer eller redigeringer, og det originale værk citeres korrekt (inklusive links til både den formelle publikation gennem den relevante DOI og licensen). Se: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, et al. Choriocarcinom og partielle hydatidiforme mol. Lancet 2000; 356: 36-9.
2. Jiang F, Jiang Y, Feng f, et al. Klinisk analyse af 13 mænd med primær choriocarcinom og gennemgang af litteraturen. Onco Mål Ther 2014; 7: 1135-41.
3. Lu VG, Ye F, Shen YM, et al. EMA-CO kemoterapi til højrisiko svangerskabstrofoblastisk neoplasi: en klinisk analyse af 54 patienter. Int J Gynecol Kræft 2008;18:357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Bansai C, et al. Metastatisk choriocarcinom med succes behandlet med paclitaksel og carboplatin efter interstitiel lungesygdom induceret af EMA-CO. Gynecol Oncol 2006; 102: 573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, et al. Pleje 2013 forklaringer og uddybninger: retningslinjer rapportering for Sagsrapporter. J Clin Epidemiol 2017; 89: 218-35.
6. Jiang F, yang, Feng f, et al. Klinisk analyse af 13 mænd med primær choriocarcinom og gennemgang af litteraturen. Onco Mål Ther 2014; 7: 1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. Primær mediastinal choriocarcinom. Sydasiatiske J Kræft 2013; 2: 79.
8. Vegh GL, Ssigetvari I, Soltesse I, et al. Primær pulmonal choriocarcinom: en sagsrapport. J Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj C. Kocijiancic, Skof E. primær pulmonal choriocarcinom. Radiol Oncol 2016; 51: 1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furuka K, et al. Mand choriocarcinom med metastase til jejunum: en sagsrapport og gennemgang af litteraturen. J Nippon Med Sch 2008;75:116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. Førstelinjekemoterapi med høj dosis sammenlignet med standarddosis PEB/VIP-kemoterapi hos patienter med avancerede kimcelletumorer: en multivariat og matchet paranalyse. J Clin Oncol 1999; 17: 3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. En anden behandling for patienter med recidiverende testikulære kimcelletumorer. J Clin Oncol 2005; 23: 6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Vilhelm SD, et al. Fase II-undersøgelse af cisplatin plus epirubicin bjærgningskemoterapi i ildfaste kimcelletumorer. J Clin Oncol 2006; 24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Ipilimumab i fremskredent melanom. N Engl J Med 2015;372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DV, et al. PD-L1-positiv, fremskreden ikke-småcellet lungekræft (KEYNOTE-010): et randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet 2016; 387:1540-50.
16. Cierna å, Mego M, Miskovska V, et al. Prognostisk værdi af programmeret død-1-receptor (PD-1) og dens ligand 1 (PD-L1) i testikulære kimcelletumorer. Ann Oncol 2016; 27: 300-5.
17. Huang M, Pinto A, Castillo RP, et al. En kvinde med Kemoresistent metastatisk choriocarcinom. J Clin Oncol 2017;35:3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Ny immunterapi til behandling af avanceret ikke-småcellet lungekræft. Ekspert Rev Clin Pharmacol 2016; 9:1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. Det udviklende landskab af immunterapi i småcellet lungekræft: fokus på forudsigelige biomarkører. Kræft Behandle Rev 2019; 79: 101887.
20. Vang dy, Salem JE, Cohen JV, et al. Dødelige toksiske virkninger forbundet med Immunkontrolhæmmere: en systematisk gennemgang og metaanalyse. JAMA Oncol 2018; 4:1721-8.