evaluering af clonidinundertrykkelsestesten ved diagnosen phaeochromocytoma
hos de fleste patienter med typiske tegn og symptomer på phaeochromocytoma antyder demonstrationen af markant forøgede niveauer af plasma-eller urinkatecholaminer og deres metabolitter stærkt tilstedeværelsen af et phaeochromocytom. Bevis viser, at i mangel af tilstande, der kan forårsage betydelig stress, plasma noradrenalin plus adrenalin på >11.82 nmol l–1 (2000 ng l-1) er diagnostisk for et phaeochromocytom.9, 13 seks af de 15 patienter med phaeochromocytoma opfyldte dette kriterium, hvorimod de 41 patienter uden phaeochromocytoma ikke gjorde det.
når biokemiske tests er tvetydige, er det nødvendigt at skelne de patienter med grænseforøgelser i catecholaminer fra dem med underliggende phaeochromocytom. Før yderligere test anvendes, bør der tages hensyn til mulige årsager til falsk-positive resultater, og dette blev afsluttet i vores kohorte. Visse kliniske tilstande kan øge både plasma-og urinkatecholaminer og deres metabolitter til niveauer, der normalt ses i phaeochromocytoma. Disse omfatter akut seponering af clonidin, akut tilbagetrækning af alkohol, vasodilatatorbehandling, akut myokardieiskæmi eller infarkt, akut cerebral vaskulær ulykke, kokainmisbrug, acidose, hypoglykæmi, hypotension ved chok og svær kongestiv hjertesvigt.8 kost kan også bidrage til falsk-positivt resultat. For eksempel er koffeinsyre, en catechol, der findes i kaffe, kendt for at forstyrre analyserne af plasmakatecholaminer.14 denne effekt blev elimineret hos vores patienter, da de, der gennemgik test, blev fastet natten over.
biokemisk test for phaeochromocytoma bør ideelt set udføres efter seponering af medicin, der vides at hæve niveauerne af catecholaminer og deres metabolitter eller interferere direkte med biokemiske analyser. Antidepressiva ændrer alfa-2-autoreceptorfølsomheden og eliminerer de clonidinundertrykkende virkninger, 7 hvorimod betablokkere kan hæmme metabolismen af fri noradrenalin og derfor forårsage falske positive resultater.15 Eisenhofer et al.6 fandt, at tricykliske antidepressiva og phenoksybensamin tegnede sig for 44-45% af falsk-positiv forhøjelse i plasma og urin noradrenalin.
da vi anvendte kriterium 2 (plasma noradrenalin plus adrenalin > 2, 96 nmol l–1 ved 3 timer), var der to falsk-positive resultater. I den første patient var der ingen åbenbar forklaring på dette resultat. Han var en 46-årig mand med en 2-årig historie med hypertension, der var dårligt kontrolleret på tre antihypertensive midler. Bryst røntgen viste en højre hilar masse, som viste sig at være sarcoid. Computertomografi var negativ for en binyremasse, og efter 10 års opfølgning er phaeochromocytom ikke blevet diagnosticeret. Den anden patient med et falsk positivt resultat var en 58-årig mand med type II diabetes, hypertension og en langvarig historie med sved. Han havde fortsat med at tage noradrenalin, en noradrenalin genoptagelsesinhibitor, før og under clonidin suppression test. Han havde ikke informeret os om dette på noget tidspunkt. Abdominal computertomografi viste ingen tegn på phaeochromocytom. Han er under fortsat gennemgang på diabetesklinikken, og blodtrykket er blevet kontrolleret godt på tre antihypertensive midler.
det er vigtigt at bemærke, at den type catecholamin, der udskilles af tumoren, kan påvirke nøjagtigheden af clonidintesten. Tumorer, der overvejende er adrenalinsekreterende, kan give anledning til falsk-negative resultater, hvis diagnosen udelukkende er baseret på niveauet af plasma noradrenalin. Dette bekræftes i vores serie. Når Bravos raffinerede kriterium ved hjælp af både adrenalin og noradrenalin anvendes, øges følsomheden. Kun en patient havde en overvejende adrenalinsekreterende tumor, som måske var blevet savnet, hvis adrenalin ikke var blevet målt under testen. Ligeledes vil de patienter, der har usædvanligt sjældne tumorer, der kun udskiller dopamin, hvoraf de fleste er ondartede, ikke drage fordel af clonidinundertrykkelsestest.16 Kun signifikante stigninger i plasma dopamin vil identificere disse tumorer. Tumorer, som ikke overvejende noradrenalin udskiller, er mere almindelige hos dem med et arveligt genetisk grundlag. I vores serie havde en patient mænd – 2b og en anden havde neurofibromatose. I begge disse tilfælde var tumorer overvejende noradrenalinsekreterende.
falsk-negative resultater kan teoretisk forekomme, hvis tumoren har intermitterende sekretorisk aktivitet, da måling af plasmakatecholaminerne på de forskellige tidspunkter kan henvise til forskellige tilstande af biokemisk aktivitet.8 vores serie har vist, at dette ikke er et stort problem. Hvis det bliver sådan, kan problemet overvindes ved at måle niveauer af catecholaminmetabolitter, metanephrinerne. Disse produceres konstant ved virkningen af catechol-O-methyltransferase på catecholaminer, der lækker fra butikker i tumorceller og, derfor, viser mere konsistente stigninger over det normale hos patienter med phaeochromocytoma end plasmakatecholaminer, hvilket gør dette til den mere pålidelige test under disse omstændigheder.17, 18, 19, 20 Der er dog stadig muligheden for falske positive resultater, hvor niveauer af metabolitter ligger over den øvre grænse for normal, men ikke høj nok til bestemt at diagnosticere phaeochromocytom. Eisenhofer et al.6 har vist, at i sådanne tilfælde kan clonidinundertrykkelsestest kombineret med måling af plasmametanephriner skelne mellem sandt – fra falsk-positive resultater. I en serie på 48 patienter med phaeochromocytoma, der gennemgik clonidintest, havde 16 normale niveauer eller fald i noradrenalin efter clonidin. I modsætning hertil forblev plasma-norepinephrinniveauer forhøjet hos alle, men to patienter. Yderligere undersøgelser, der bruger metanephriner under clonidintest, er påkrævet, og dette er et trin, som vi selv foretager. I øjeblikket sammenligner vi i en ny serie følsomheden og specificiteten af måling af basal og 3 h post-clonidin plasma catecholaminer og plasma metanephriner. Denne undersøgelse skal give nye data, som er den mere passende test.
Grossman et al.13 har vurderet den kliniske anvendelighed ved at kombinere clonidinundertrykkelsestest og glukagon provokationstest. Når både glucagon-og clonidintest er negative, er en diagnose af phaeochromocytom meget usandsynlig. Glukagon-test skal dog udføres hos nøje udvalgte patienter på grund af dets potentielt farlige virkninger.21, 22 i Grossman-serien havde clonidinundertrykkelsestest en høj følsomhed (97%), men lav specificitet (67%), mens glukagon-test havde lav følsomhed (81%), men høj specificitet (100%).13 Det kan være, at den lave specificitet af clonidintesten i deres serie var relateret til udførelsen af testen på patienter med lavere hvilende catecholaminniveauer, og deres vigtige undersøgelse kan være af største relevans i screeningen af de patienter med genmutationer forbundet med phaeochromocytomer. Ofte er disse tumorer relativt hvilende.
i vores Analyse af de tre litteraturbaserede kriterier for en positiv clonidinundertrykkelsestest (tabel 2) har vi tydeligt vist, at anvendelse af kriterium 2 (plasma noradrenalin plus adrenalin >2.96 nmol l–1 ved 3 timer post-clonidin administration eller en baseline plasma noradrenalin plus adrenalin >11,82 nmol l–1) gav den bedste diagnostiske nøjagtighed med en følsomhed på 93% og en specificitet på 95%. Den diagnostiske nøjagtighed ved anvendelse af dette kriterium ville blive forbedret yderligere, hvis patienten på antidepressiv medicin blev fjernet fra analysen, hvilket gav en følsomhed på 100% og specificitet på 98%.
sammenfattende har vi i vores regionale endokrine Center fundet det under omhyggeligt kontrollerede forhold og ved hjælp af kriterier baseret på det absolutte niveau af noradrenalin plus adrenalin 3 timer efter administration af lægemidlet som pr Bravo et al., var clonidin-undertrykkelsestesten både sikker og nøjagtig i undersøgelsen af patienter, der blev henvist til os med klinisk mistænkt phaeochromocytoma og/eller med unormale urinkatecholaminer. Yderligere undersøgelser af clonidintesten ved hjælp af målinger af plasmametabolitter er påkrævet, og sammenligning af disse med frie catecholaminer ville være værdifuldt.
