farmakodynamik af Clonidinbehandling under graviditet: en heterogen Moderrespons påvirker fostervækst

abstrakt

clonidin er et antihypertensivt middel, der opnår sin hypotensive virkning ved at stimulere lod2-adrenerge receptorer i hjernestammen og derved reducere den centrale adrenerge output. Virkningsmekanismen svarer til den for larr-methyldopa, men virkningen af clonidin er hurtigere. Forekomsten af alvorlige bivirkninger er mindre med clonidin. Horvath et al. har rapporteret vellykket og sikker brug af clonidin som antihypertensiv under graviditet, men de hæmodynamiske virkninger af clonidin, når de anvendes under graviditet, er ikke tidligere rapporteret.1

antihypertensiv behandling af alle gravide kvinder ved University of Chicago er individualiseret baseret på ikke-invasiv måling af hjerteproduktion (CO) med det formål ikke kun at sænke blodtrykket (BP), men også normalisere CO og vaskulær resistens. Vi har stor erfaring med brugen af clonidin under graviditet. Generelt har vi brugt clonidin i Rettet terapi for at opnå en reduktion i vaskulær resistens. Vi har observeret, at mens clonidin effektivt sænker BP, er det hæmodynamiske respons inkonsekvent, hvilket sænker CO hos nogle patienter og vaskulær resistens hos andre. Vi har rapporteret, at en overdreven reduktion i CO eller tillader en stigning i vaskulær resistens ved behandling af BP under graviditet kan være forbundet med en reduktion i fostervækst.2,3

formålet med denne undersøgelse var først at beskrive farmakodynamikken af clonidin under graviditet med særlig opmærksomhed på forskelle i individuelle hæmodynamiske responser. For det andet ønskede vi at afgøre, om forskelle i individuelle hæmodynamiske reaktioner havde indflydelse på fostervækst og fødselsvægt. Endelig ønskede vi at bestemme, om mønsteret af hæmodynamisk respons kunne forudsiges af moderens egenskaber eller ved baseline hæmodynamiske parametre, der kunne konstateres uden ikke-invasiv måling af CO.

metoder

en retrospektiv kohortestudie blev udført hos patienter, der blev plejet på obstetrisk Hypertensionsklinik. Alle gravide patienter, der behandles nonemergently med antihypertensive midler, har en vurdering af moderens hæmodynamik før behandling og opfølgende målinger efter behandling. Undersøgelsen blev godkendt af Human Subjects revision Committee.

studiepopulation. Diagrammer blev gennemgået fra 1997 til 2007 for at identificere emner, der blev startet på clonidinmonoterapi efter 16 ugers svangerskabsalder. Graviditet er forbundet med signifikante ændringer i moderens hæmodynamik i første og tidlige anden trimester. Kvinder blev inkluderet, når clonidinbehandling blev påbegyndt efter 16 uger for at undgå disse forvirrende virkninger. Generelt blev patienter startet på clonidin, hvis deres vaskulære resistens var forhøjet. Forsøgspersoner blev ekskluderet, når hæmodynamiske data efter behandling ikke var tilgængelige, til behandling med andre antihypertensive lægemidler eller til en akut hypertensiv sygdom, såsom præeklampsi eller hypertensiv krise i undersøgelsesintervallet. “Hypertensiv krise” blev defineret ved hurtigt stigende BP i lyset af antihypertensiv behandling, der kræver indlæggelse på hospitalet, behandling med magnesiumsulfat, administration af intravenøse væsker og aggressiv justering af medicin. Disse kliniske indgreb ville forvirre fortolkningen af den hæmodynamiske virkning af clonidin. Emner blev ikke udelukket for udvikling af præeklampsi efter den anden måling.

hemodynamiske målinger blev foretaget umiddelbart før påbegyndelse af behandling med clonidin. Måling efter behandling var den næste hæmodynamiske vurdering efter påbegyndelse af behandlingen. BP blev målt i hvile i venstre lateral liggende stilling ved hjælp af en automatiseret manchet (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Slagvolumen og CO blev målt ved hjælp af en tidligere valideret Doppler-teknik4,5 (UltraCOM Cardiac Output Monitor; Laurence Medical, Redmond, V). Gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) og total perifer resistens (TPR) blev beregnet: MAP = (2dbp + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.

hemodynamiske reaktioner fra individuelle forsøgspersoner og grupper af forsøgspersoner blev afbildet på en graf af MAP vs. CO, hvor TPR er repræsenteret af isometriske linjer af vaskulær resistens (figur 1a). Individuelle hæmodynamiske responser blev kategoriseret i en af tre grupper: (i) Karr TPR, (ii )Karr CO og (iii) blandet respons som beskrevet i figur 1b.

tidsbestemte urinsamlinger til vurdering af kreatininclearance og proteinuri blev indsamlet hjemme <1 uge før den første hæmodynamiske måling og påbegyndelse af clonidinbehandling.

en multinomial logistisk regressionsmodel blev brugt til at bestemme, om visse moderegenskaber var forbundet med responsgruppe til behandling med clonidin. Moderens egenskaber: alder, kreatininclearance, clonidindosis og allerede eksisterende diabetes blev indtastet som uafhængige variabler (kovariater) i modellen. Den hæmodynamiske responsgruppe (Kurt TPR, Kurt CO eller blandet respons) var den afhængige variabel. Sandsynlighedsforholdet for hver moderkarakteristik blev beregnet, og de, der var signifikant forbundet med den hæmodynamiske responsgruppe, blev testet for inklusion i modellen.

Multinomial logistisk regression blev også brugt til at bestemme, om der var en sammenhæng mellem den hæmodynamiske responsgruppe og neonatal fødselsvægt. De uafhængige variabler i denne model omfattede graviditetsalder for levering, kropsmasseindeks, kronisk hypertension, svær præeklampsi, moderens alder, og race. Disse kovariater blev valgt a priori. Neonatal fødselsvægt blev vurderet i trin på 100 g.

fødselsvægtsprocentiler blev beregnet ved hjælp af normative data fra staten USA.6 parret t-test blev brugt til at sammenligne hæmodynamiske data før og efter behandling. t-Test, kurt2 og Fischers nøjagtige tests blev brugt til at sammenligne moderens egenskaber og graviditetsresultater mellem grupper. Signifikante sammenligninger blev justeret med en Bonferroni-korrektion.

resultater

tooghalvfjerds kvinder blev identificeret, som var blevet behandlet med clonidinmonoterapi. Den ene blev udelukket for akut præeklampsi. Fem forsøgspersoner havde ingen mærkbar ændring i BP eller andre hæmodynamiske målinger, således at en vektor af forandring ikke kunne genereres. De blev udelukket fra dataanalyse på grund af bekymring for manglende overholdelse. Deres udelukkelse påvirkede ikke hæmodynamiske resultater (data ikke vist). Patienterne blev behandlet med en oral dosis på 0,05 mg t.I.d. eller 0,1 mg t.I. d. en patient blev behandlet med et clonidinplaster i alt 0,4 mg/24 timer (8 uger mellem målingerne). Intervallet fra initiering af clonidin til hæmodynamisk måling efter behandling varierede fra 1 dag til 12 uger med i gennemsnit et 4-ugers interval mellem målinger.

tabel 1 beskriver kohortens demografi. Behandlingen startede i slutningen af andet trimester. Asiatiske kvinder repræsenterede 25% af kohorten. Det er mere end forventet af den etniske fordeling af vores obstetriske befolkning (12%). Demografiske variabler var ikke forskellige mellem responsgrupper. Kvinder i gruppen af patienter, der fik en højere dosis af clonidin (>0,15 mg/dag).

tabel 1

patientdemografi udtrykt i middel, medianer og procenter

tabel 1

patientdemografi udtrykt i middel, medianer og procenter

moderens alder, kreatininclearance, clonidindosis og allerede eksisterende diabetes blev associeret med responsgruppen og testet i regressionsmodel. En multivariat analyse blev udført under anvendelse af gruppen af TPR som referencegruppe. Kovariater blev føjet til modellen trinvist startende med variablen med den største univariate effekt. Kovariater blev opbevaret i modellen, hvis foreningen ændrede sig med mindst 10%. Den endelige model omfattede clonidindosis og maternel kreatininclearance. Det viste ikke en statistisk signifikant sammenhæng mellem disse moderlige egenskaber og hæmodynamisk respons (tabel 2). Seks kvinder med diabetes blev inkluderet i undersøgelsen. Alle seks kvinder havde en vasodilatorisk respons på clonidin. Den multivariate analyse blev gentaget eksklusive kvinder med diabetes. Resultaterne ændrede sig ikke (data vises ikke).

tabel 2

Multinomial regressionsmodel til identifikation af moderegenskaber forbundet med type hæmodynamisk respons

tabel 2

Multinomial regressionsmodel til identifikation af moderegenskaber forbundet med type hæmodynamisk respons

tabel 3 beskriver det hæmodynamiske respons på clonidin. Normative data fra 89 nulliparøse kvinder, der hverken udviklede svangerskabshypertension eller præeklampsi, er inkluderet til sammenligning.7 med alle data kombineret var et fald i MAP forbundet med et fald i TPR og en beskeden stigning i CO. Den gennemsnitlige hæmodynamiske respons er beskrevet i figur 1C af fed vektor. Den gennemsnitlige vektor karakteriserer imidlertid ikke nøjagtigt responsen fra de enkelte emner. Heterogeniteten af respons er beskrevet ved et udvalg af individuelle responser i figur 1C. de faste vektorer repræsenterer en stort set vasodilatorisk virkning (Kurt TPR), som blev set i ca.halvdelen af studiekohorten. De stiplede vektorer repræsenterer en effekt, der svarer til Kurt-blokade (Kurt CO), som var til stede i ca.en tredjedel af kohorten. Hver gruppe oplevede en reduktion i MAP, selv om svaret i krist TPR-gruppen var mere beskeden. Gruppen oplevede en betydelig reduktion i hjertefrekvensen (HR) med en tilhørende reduktion i CO og en meget beskeden ændring i TPR. Gennemsnitlige gruppesvar er beskrevet i figur 1D. hæmodynamisk profil før behandling (f.eks. kort, CO, HR, slagvolumen, TPR), forudsagde ikke respons som demonstreret af det tilsvarende udgangspunkt for hver responsvektor.

tabel 3

maternel hæmodynamik før og med clonidinbehandling

tabel 3

maternel hæmodynamik før og med clonidinbehandling

Tabel 4 beskriver graviditetsresultater. Som man kunne forvente, mange kvinder leveret før sigt, og kohorten oplevet en høj grad af præeklampsi. Den gennemsnitlige fødselsvægtspercentilen var lavere i gruppen af co-grupper (26,1) sammenlignet med gruppen af TPR-grupper (43,6), P = 0,02.

Tabel 4

graviditetsresultater

Tabel 4

graviditetsresultater

den hæmodynamiske responsgruppe var forbundet med fødselsvægt, når man kontrollerede for fødselsalder, kronisk hypertension, moderens alder, race og kropsmasseindeks (tabel 5). Det var mindre sandsynligt, at det var forbundet med en højere fødselsvægt sammenlignet med den relative risikofaktor 0,81; 95% konfidensinterval 0,66–0,98) for en stigning i fødselsvægt med 100 g. Den Blandede gruppe udviste en tendens mod en baby med lavere fødselsvægt i forhold til den relative risikofaktor 0,83; 95% konfidensinterval 0,64–1,07).

tabel 5

Multinomial regressionsmodel til identifikation af moderegenskaber forbundet med fødselsvægt

tabel 5

Multinomial regressionsmodel til identifikation af moderegenskaber forbundet med fødselsvægt

figur 2 beskriver ændringen i HR (LARGHR), for hvert emne efter kategori af respons. Emner, der leverer babyer ved < 10. percentil, identificeres ved en åben cirkel. I karrus co-gruppen var 9/22 (41%) af fødselsvægten <10.percentil sammenlignet med 3/34 (8,8%) i karrus TPR-gruppen (P = 0,008). Kvinder i gruppen var mere tilbøjelige til at have en reduktion i HR. Mens 20/22 (91%) af kvinderne i gruppen havde en reduktion i HR, var kun 20/41 (49%) af kvinderne med en reduktion i HR i gruppen.

Diskussion

Clonidin viste sig at have heterogene hæmodynamiske virkninger, når de blev brugt til behandling af hypertension under graviditet. Tooghalvtreds procent af patienterne oplevede en primær reduktion i vaskulær resistens. Toogtyve procent oplevede et respons karakteriseret ved en reduktion i CO svarende til det, der ses med kurshovedblokkere. Kvinder, hvis respons var karakteriseret ved en reduktion i CO-fødte spædbørn med en lavere fødselsrate percentil og en øget forekomst af fødselsvægt <10.percentil. Mens en reduktion i HR forbundet med behandling identificerede 91% af kvinderne med en reduktion i CO, var dette fund ikke specifikt.

clonidin er en centralt virkende adrenerg agonist med en virkningsmekanisme, der ligner larr-methyldopa. Horvath et al. udført et lille, randomiseret forsøg, der antydede en lignende effekt af BP-kontrol mellem de to midler.1 selvom den tilsyneladende orale clearance af clonidin øges under graviditet med 80% (440 liter 168 ml/min vs. 245 liter 72 ml/min), øges den renale clearance ikke.8 kun 36% af clonidin udskilles uændret i urinen under graviditet sammenlignet med 59% hos ikke-gravide personer.8 mekanismen for øget clonidinmetabolisme under graviditet er endnu ikke bestemt.

Clonidin reducerede BP for vores gravide forsøgspersoner med ~9 mmHg. Når det undersøges samlet, synes reduktionen i BP at skyldes en reduktion i TPR forbundet med en beskeden kompenserende stigning i CO. Den gennemsnitlige hæmodynamiske effekt beskrev ikke nøjagtigt effekten hos individuelle forsøgspersoner. Fireogtredive kvinder (53%) havde et klart vasodilatorisk respons. Toogtyve (34%) havde et svar, der kunne sammenlignes med en kurshopper, f.eks. atenolol.9 Det farmakokinetiske respons er heterogent og mere komplekst end andre hæmodynamiske midler, vi har undersøgt.9,10,11,12

vi har tidligere rapporteret, at hæmodynamiske tilstande ved baseline forbundet med hypertension under graviditet er forbundet med forskellige graviditetsresultater.13 kvinder med hypertension karakteriseret ved høj vaskulær resistens (Kurt 1.150 dyne·cm·sec−5) er i fare for babyer, der er leveret tidligere (31,7 vs. 35,7 uger, P < 0,001) og lavere fødselsvægt percentil (18,7 vs. 38,3, P < 0,003). I betragtning af den høje baseline TPR i denne kohorte var graviditeterne i fare for reduceret fostervækst.

i et lille, randomiseret forsøg, Butters et al. rapporterede en reduktion i fødselsvægt hos kvinder tildelt atenolol (op til 200 mg/dag) sammenlignet med placebo.14 i en meta-analyse af BP-forsøg under graviditet, von Dadelssen et al. rapporterede en beskeden reduktion i fødselsvægt (145 g/10 mmHg BP-reduktion) forbundet med behandling af BP under graviditet uafhængig af det anvendte middel eller den anvendte klasse af midler.15 i et randomiseret forsøg med tidlig behandling af høj CO for at forhindre præeklampsi rapporterede vi en beskeden reduktion i fødselsvægt uden en stigning i fostre født ved <10.percentil.3 især var de mindste babyer i vores undersøgelse forbundet med en reduktion i CO til mindre end gennemsnittet for svangerskabsalderen for normale graviditeter. I en rapport fra gravide kvinder med høj CO og risikofaktorer for præeklampsi behandlet med atenolol fandt vi, at fostervækst <10.percentil var forbundet med tidligere graviditeter kompliceret af føtal vækstbegrænsning, CO, der faldt under gennemsnittet for svangerskabsalderen i normal graviditet, og vaskulær resistens, der steg over 1.150 dyne·cm·sec−5 (ref. 13). Sammenfattende synes hæmodynamisk status ved baseline og det hæmodynamiske respons på antihypertensiv behandling at påvirke fostervækst.

i denne rapport blev kvinder behandlet med clonidin oplevet et heterogent respons. Kvinder i karrus Co-gruppen leverede babyer med en lavere fødselsvægt percentil (26,1 vs. 43,6, P = 0,02) sammenlignet med karrus TPR-gruppen. Enogfyrre procentdel af babyer født i gruppen af den russiske føderation var på <10.percentil sammenlignet med 8,8% i gruppen af den russiske føderation (P = 0,008). Den differentielle virkning på fostervækst kan tilskrives lægemidlets differentielle hæmodynamiske virkninger. Alternativt kan ukendte faktorer, der er forbundet med de forskellige reaktioner, være ansvarlige for den observerede effekt på vækst.

de fleste moderegenskaber, som vi vurderede i vores kohorte, var ikke forbundet med den hæmodynamiske responsgruppe. En højere dosis af clonidin forekom mere almindeligt i gruppen af patienter med kronisk nyresvigt. En højere maternel plasmaklonidinkoncentration kan være en determinant for typen af responsgruppe. Vi har ikke serumklonidinniveauer i denne kohorte for at evaluere denne hypotese.

Clonidin nedsætter reninsekretionen, sandsynligvis gennem en reduktion i central adrenerg output. Graviditet er en tilstand af høj reninaktivitet. Reninaktivitet i hypertensive graviditeter er mere heterogen. Individuel variation i reninaktivitet under graviditeter kompliceret af hypertension kan delvis være ansvarlig for det heterogene hæmodynamiske respons på clonidin, som vi har observeret. Vi har ikke data om reninaktivitet til at teste denne hypotese.

det heterogene respons på behandling med clonidin synes at være forbundet med en indvirkning på fostervækst. Gruppen havde mindre babyer, i overensstemmelse med observationer, vi har i forbindelse med behandling med atenolol, når CO reduceres til under gennemsnittet for svangerskabsalderen hos kvinder med normale graviditeter. Lignende fostervækstresultater med clonidin, der har en anden virkningsmekanisme end atenolol, antyder, at effekten skyldes den fælles virkning på moderens hæmodynamik. På dette tidspunkt er disse observationer vedrørende mekanisme spekulative. Vores forslag om, at fostervækst kan påvirkes positivt ved at justere behandlingen efter behandling med clonidin baseret på hæmodynamisk responsgruppe kræver bekræftelse.

som man kunne forvente, karakteriserede en reduktion i HR-gruppen med 20/22 kvinder (91%), der havde en liter < 0. Alle babyer i denne gruppe med fødselsvægt <10. percentil blev leveret til kvinder med en reduktion i HR.i hele kohorten identificerede en LARGHR <0 12/14 babyer født ved < 10. percentil. Imidlertid havde 41/64 kvinder (64%) af hele kohorten en LUSHR <0. Mens et fald i HR var følsomt i forudsigelsen af responsgruppe og små babyer, var det ikke særlig specifikt.

i et system som vores, hvor CO kan være og rutinemæssigt måles ikke-invasivt, kan behandlingen justeres baseret på et observeret respons. Dosis af clonidin kan reduceres, hvis >0, 15 mg/24 timer og en direkte vasodilator, såsom hydral, tilsættes for at sænke vaskulær resistens og øge CO. Ved behandling uden gavn for moderens hæmodynamik er det vanskeligere at opnå optimal terapi, men der kan tilbydes en vis retning fra vores resultater. For det første ved at begrænse dosen af clonidin til 0,15 mg/dag og tilsætte et andet middel, såsom hydral, når der er behov for en yderligere reduktion i BP, reduceres chancen for en kurr Co-effekt. For det andet, hvis der observeres et fald i HR med clonidin, bør tilsætning af en vasodilator som f.eks. Mens denne strategi igen ville mindske chancen for et respons fra et Kristian co, havde 33% af kvinder, hvis behandling blev ændret, muligvis ikke brug for en ekstra agent for at undgå et Kristian Co-svar. Hvis BP ikke blev overdrevent reduceret, ville denne strategi sandsynligvis ikke have negative virkninger.

vores undersøgelse er begrænset ved at være en retrospektiv evaluering af hæmodynamiske data hos kvinder behandlet med clonidin. Intervallet mellem målinger var ikke standardiseret, men var i gennemsnit 4 ugers mellemrum. Selvom de hæmodynamiske ændringer i graviditeten er beskedne over det undersøgte interval (figur 1a), kunne en del af effekten, der tilskrives clonidin, have været på grund af ændringer på grund af graviditet. På den anden side tillod det lange interval mellem evalueringer ækvilibrering af kompenserende ændringer i hæmodynamik forbundet med steady state eller kronisk terapi. Vi havde ingen direkte måling af overholdelse af terapi. Fem forsøgspersoner blev udelukket på grund af mistanke om manglende overholdelse. Alternativt kan et lille antal gravide have et ubetydeligt respons på clonidin. Vores undersøgelse er muligvis ikke tilstrækkeligt drevet til at udelukke demografiske variabler, der kan være forbundet med respons.

vi mener, at clonidin er et værdifuldt redskab til behandling af hypertension under graviditet. Clonidins unikke virkningsmekanisme kan være vigtig for at kontrollere BP hos kvinder med svær og resistent kronisk hypertension. Mens individualiseret hæmodynamisk effekt kan opnås på en ligetil måde ved hjælp af ikke-invasive målinger af CO, disse er endnu ikke rutinemæssigt tilgængelige. Ved at begrænse den totale dosis af clonidin som et enkelt middel og ved at overvåge HR-respons kan der imidlertid opnås et regime, der arbejder for at optimere potentialet for fostervækst uden hæmodynamiske målinger.

anerkendelser

denne undersøgelse blev støttet af Prisnummer U10HD047892 fra Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. Indholdet er udelukkende forfatterens ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter fra Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development eller National Institutes of Health.)

offentliggørelse

forfatterne erklærede ingen interessekonflikt.