forstøvet Colistin til behandling af lungebetændelse på grund af multidrugresistent Acinetobacter baumannii og Pseudomonas aeruginosa

abstrakt

enogtyve patienter med multidrugresistent (MDR) Acinetobacter baumannii og Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa lungebetændelse blev behandlet med forstøvet Polymyksin e (Colistin). De samlede kliniske og mikrobiologiske responsrater var henholdsvis 57,1% og 85,7%. Forstøvet colistin kan være rimeligt effektivt og sikkert til behandling af MDR pneumoni. Dens rolle i terapi berettiger yderligere undersøgelse i sammenlignende undersøgelser.

i det sidste årti er multidrugresistente (MDR) gramnegative bakterier blevet fokus for øget opmærksomhed, især med hensyn til patienter i intensivafdelinger . Virulensen af disse mdr-patogener begrænser alvorligt levedygtige terapeutiske muligheder. Polymyksin E (colistin) blev først brugt i 1960 ‘erne til begyndelsen af 1980’ erne. Imidlertid faldt dets anvendelse ud af favør på grund af opfattet lægemiddelrelateret nefrotoksicitet og neurotoksicitet. Det har vist fremragende in vitro-aktivitet mod mange arter af aerobe gram-negative baciller, herunder mdr-patogener. Virkningsmekanismen af polymyksiner er ikke særlig klar. De er kationiske vaskemidler og menes at interagere med phospholipiderne i bakterielle cellemembraner, hvilket fører til øget cellevægpermeabilitet og celledød . Anvendelsen af forstøvet colistin har primært været begrænset til patienter med cystisk fibrose . I øjeblikket er der kun lidt kendt om den kliniske anvendelighed af forstøvet colistin i den generelle patientpopulation. Vi rapporterer vores erfaring med 21 patienter, der fik forstøvet colistin til behandling af nosokomial lungebetændelse på grund af MDR-patogener.

metoder. Vi foruddannede en retrospektiv gennemgang af sagsregistreringer af patienter på vores hospital (Singapore General Hospital, Singapore), der havde nosokomial lungebetændelse og blev behandlet med forstøvet colistin. Patienterne blev identificeret ved at krydshenvise databaserne på apoteket og mikrobiologilaboratoriet. Pneumoni blev diagnosticeret på baggrund af et radiografisk fund af et nyt og progressivt lungeinfiltrat og mindst 2 af følgende kliniske kriterier: en temperatur på >38 liter C, leukocytose (defineret som et leukocytantal på >10 .000 celler/liter) eller leukopeni (defineret som et leukocytantal på <4000 celler/liter) og klinisk evidens, der tyder på lungebetændelse (f. eks. purulente bronchiale sekretioner og fald i iltning). Lungebetændelse blev anset for at være ventilatorassocieret, hvis indtræden opstod efter modtagelse af mekanisk ventilation i mindst 48 timer, og infektionen blev vurderet ikke at have inkuberet før påbegyndelse af mekanisk ventilation. Fund af gramfarvning af trakealaspirater blev betragtet som signifikante, hvis der var >25 neutrofiler og lut 10 epitelceller pr. Desuden krævede diagnosen, at dyrkning af en sputum-eller endotrachealrørsaspiratprøve gav Acinetobacter baumannii-og/eller Pseudomonas aeruginosa-stammer, der var resistente over for alle tilgængelige systemiske antibiotika (kurr-lactamer, kinoloner og aminoglycosider) testet, undtagen polymyksinerne. Sværhedsgraden af sygdom blev vurderet ved APACHE II-score bestemt ved infektionens begyndelse.

patienter skulle have modtaget forstøvet colistinbehandling i 2 dage med kvit. Det primære resultat var klinisk og / eller mikrobiologisk kur. Kliniske resultater blev klassificeret som kur, forbedring, fiasko eller ubestemt . De blev vurderet på tidspunktet for seponering af behandlingen eller på tidspunktet for udskrivning fra hospitalet, alt efter hvad der var tidligere. Mikrobiologiske resultater blev klassificeret som udryddelse, formodet udryddelse, formodet persistens eller ubestemt . De blev vurderet på grundlag af resultaterne af kultur(er) (hvis nogen) af prøver opnået fra det oprindelige infektionssted på ethvert tidspunkt under behandlingen. Følgende sekundære resultater blev også vurderet: rå dødelighed (dødelighed af alle årsager), tilskrevet dødelighed (dødsrelateret til lungebetændelse), antal dage til defervescens, antal dage til normalisering af antallet af hvide blodlegemer, opholdets længde på hospitalet og/eller intensivafdelingen og forekomst af lægemiddelrelaterede bivirkninger. Nyrefunktionen blev monitoreret dagligt ved måling af serumkreatininniveauet. Akut nyresvigt blev defineret som et fald i den estimerede kreatininclearance på 50% sammenlignet med frekvensen ved behandlingsstart eller et fald i nyrefunktionen, der nødvendiggjorde nyreerstatningsterapi.

resultater. Mellem 1. juni 2002 og 1.September 2004 blev der identificeret 21 patienter, der fik forstøvet colistinsulfomethat (Colomycin) til behandling af lungebetændelse på grund af MDR gramnegative bakterier. Patienterne var af forskellige etniske grupper: 17 var kinesere, 3 var malaysiske og 1 var Indiske. Tre af de 21 patienter havde ventilatorassocieret lungebetændelse. Patienternes demografiske og kliniske karakteristika blev opsummeret i tabel 1. Pneumoni skyldtes mdr A. baumannii hos 17 patienter og skyldtes MDR P. aeruginosa hos 4 patienter. Doseringen af forstøvet colistin, der blev brugt til størstedelen af patienterne (19 af 21), var 1 million U (liter 80 mg) to gange dagligt; 1 sygelig overvægtig patient modtog 1 million U 3 gange dagligt, og 1 forbrændingspatient modtog 1 million u 4 gange dagligt. Hver dosis colistin blev rekonstitueret i 4 mL normal saltvand og vand til injektion i henhold til producentens anvisninger for at opnå en isotonisk opløsning, og hver dosis blev forstøvet straks efter rekonstitution. Medianvarigheden af forstøvet colistinbehandling var 14 dage (interval, 2-36 dage). De fleste patienter fik også systemisk antimikrobiel behandling (f.eks. carbapenemer, piperacillin, vancomycin og/eller ciproflocacin) for samtidige infektioner på andre steder, men ingen af disse stoffer var aktive mod det isolerede mdr-patogen. Ingen af patienterne fik samtidig parenteral colistinbehandling.

atten (85,7%) af 21 patienter reagerede positivt på forstøvet colistinbehandling; den mediane behandlingsvarighed for denne gruppe var 14 dage (interval, 5-36 dage). Både gunstige kliniske resultater (klinisk kur eller forbedring) og gunstige mikrobiologiske resultater blev observeret hos 12 patienter (57.1%), og kun gunstigt mikrobiologisk resultat blev observeret hos yderligere 6 patienter. Af 18 patienter med et gunstigt mikrobiologisk resultat havde 11 (61,1%) dokumenteret udryddelse af MDR-patogenet, og udryddelse blev formodet hos de resterende 7 patienter. Andre relevante resultater er opsummeret i tabel 1.

død af enhver årsag forekom hos 10 af 21 patienter for en rå dødelighed på 46,7%. Imidlertid døde 7 patienter, der blev helbredt af MDR-bakteriel lungebetændelse, efterfølgende af underliggende og ikke-relaterede tilstande (myokardieinfarkt hos 2 patienter; nekrotiserende fasciitis hos 1 patient; avanceret tyktarmskræft hos 1 patient; og multiorgansvigt sekundært til sepsis, men ikke relateret til episoden af MDR bakteriel lungebetændelse, der gennemgås hos 3 patienter). For 3 patienter blev døden anset for at være relateret til mdr bakteriel lungebetændelse for en tilskrevet dødelighed på 14,3%. De fleste af patienterne tolererede forstøvet colistinbehandling godt. To patienter havde underliggende nyresygdom, men hos alle patienter var nyrefunktionen før starten og efter afslutningen af forstøvet colistinbehandling ikke signifikant forskellig (dvs., faldet i den estimerede kreatininclearance sammenlignet med hastigheden ved behandlingsstart var <50%). Ingen symptomer på neurotoksicitet (f.eks. paræstesi i ansigtet, svimmelhed, sløret tale eller forvirring) blev observeret klinisk under daglige fysiske undersøgelser. En patient led af bronkospasme, der sandsynligvis var forbundet med forstøvet colistinbehandling, som forsvandt ved seponering af colistinbehandling og initiering af symptomatisk behandling med forstøvet albuterol.

Diskussion. Forekomsten af multidrugresistens blandt gramnegative bakterier stiger med en alarmerende hastighed, hvilket gør mange antimikrobielle midler ineffektive. For nylig, der har været meget genoplivet interesse i at bruge polymyksin E og polymyksin B til behandling af MDR gramnegative infektioner . På trods af manglende data om effektivitet og sikkerhed fra randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg er disse midler blevet anbefalet som levedygtige terapeutiske muligheder for MDR nosokomial lungebetændelse og mdr ventilatorassocieret lungebetændelse hos voksne .

de fleste af de offentliggjorte erfaringer med brugen af colistin til behandling af lungebetændelse har involveret parenteral administration. Levin et al. rapporterede deres erfaring med 60 patienter, der havde nosokomiale infektioner forårsaget af MDR P. aeruginosa og MDR A. baumannii. Samlet set blev der observeret et positivt resultat hos 58% af patienterne. De bemærkede imidlertid en meget lavere sats for gunstigt resultat (25%) blandt patienter med lungebetændelse. Årsagen til det mindre gunstige resultat i denne kohorte blev ikke specifikt undersøgt, men det kunne have fundet sted, fordi colistin givet parenteralt opnåede utilstrækkelige koncentrationer i epitelforingsvæsken i lungeparenchymen. Desuden blev nyresvigt gentagne gange rapporteret at være en væsentlig bivirkning forbundet med intravenøs colistinbehandling . I lyset af disse fund blev forstøvet colistin anset for at være et rimeligt valg til terapi, for at minimere systemisk eksponering og for at optimere benefit / risk-forholdet for colistinbehandling.

der er anekdotiske rapporter vedrørende behandling med forstøvet colistin hos 3 patienter og 8 patienter . Så vidt vi ved, er vores undersøgelse den største sagsserie til dato, der vidner om effektiviteten og sikkerheden ved forstøvet colistinbehandling i den generelle patientpopulation. I overensstemmelse med tidligere fund bemærkede vi et rimeligt tilfredsstillende klinisk og/eller mikrobiologisk respons hos størstedelen af de patienter, der ellers ikke kunne behandles med tilgængelige antimikrobielle midler. Desuden observerede vi ikke en signifikant forekomst af nyresvigt forbundet med forstøvet colistinbehandling. Selvom der blev observeret et gunstigt mikrobiologisk respons hos 18 patienter, blev der kun observeret et gunstigt klinisk respons hos kun 12 patienter. Hos de resterende 6 patienter blev feber -, leukocytose-eller røntgenfundene i brystet ikke løst eller forbedret; årsagerne kan være underliggende sygdomme og/eller samtidige infektioner med andre forvirrende patogener, der ikke er modtagelige for colistin (f.eks. methicillinresistent Staphylococcus aureus).

vi erkendte, at den sande effekt af forstøvet colistinbehandling ikke kunne vurderes nøjagtigt på grund af manglen på en kontrolgruppe. Som med enhver retrospektiv undersøgelse var det observerede antal dage til dokumenteret mikrobiologisk udryddelse, leukocytose normalisering og defervescens afhængig af hyppigheden af prøveudtagning. Desuden var de observerede kliniske resultater (f.eks. leukocytosenormalisering og defervescens) afhængige af andre sameksisterende infektiøse processer. På trods af det bekræfter vores erfaring tidligere sagsrapporter om, at forstøvet colistin kan være en levedygtig terapeutisk mulighed for lungebetændelse forårsaget af MDR gramnegative bakterier. Det yder også støtte til anbefalingerne i retningslinjerne for håndtering af nosokomial lungebetændelse . Større prospektive kliniske undersøgelser er berettiget til yderligere at validere effektiviteten og sikkerheden ved forstøvet colistinbehandling.

anerkendelser

potentielle interessekonflikter. V. H. T. har modtaget ubegrænset forskning tilskud fra AstraZeneca og taler honorarer fra Elan Lægemidler. Alle andre forfattere: ingen konflikter.