fremskridt inden for patenterede CB1-receptorantagonister til fedme

fedme bliver til en global bekymring, og den skal behandles alvorligt. Over 1,9 milliarder voksne rapporteres at være overvægtige, og mere end 650 millioner mennesker viser sig at være overvægtige. Overraskende dræber fedme og overvægt flere mennesker end problemet med undervægt . Begrænsede farmakologiske muligheder for behandling af fedme kan være en årsag til et større antal dødsfald.

kontrol af kost, motion, medicin og invasiv kirurgi er nogle af de nuværende strategier, der anvendes til bekæmpelse af fedme. Alle disse strategier er effektive, men alle lider af det ene eller det andet problem. Den seneste procedure,’ bariatrisk arteriel embolisering ‘ anses for at være et alternativ til resten af andre kontrolmetoder, hvor hovedarterien, der leverer blod til fundus, er blokeret. Dette reducerer blodforsyningen til fundus, hvilket reducerer frigivelsen af peptidhormon, ghrelin, der virker på hypothalamus, hvilket i sidste ende reducerer følelsen af sult . En ny enhed er også designet med evnen til at blokere strømmen af kalorier til kroppen ved delvist at tømme maven. Brug af maveballoner er også godkendt. Nye formuleringer fremstilles med lavdosis phentermin og forlænget frigivelse lorcaserin for at forbedre effektiviteten af disse lægemidler. Desværre har alle disse vist sig at være midlertidige løsninger på det kroniske problem med fedme .

i øjeblikket er kun fem godkendte lægemidler/formuleringer tilgængelige til bekæmpelse af fedme. Orlistat er en perifert virkende pancreaslipasehæmmer, der vides at reducere absorptionen af indtaget fedt, men det lider af gastrointestinale bivirkninger. Det er en kombination af appetit-suppressant sympatomimetisk amin phentermin og antikonvulsiv topiramat. Det er en af de mest almindelige lægemidler, der anvendes til behandling af afhængighed, og som kan anvendes til behandling af afhængighed. Lorcaserin er en selektiv serotonin 2C (5HT-2C) receptoragonist, som er ansvarlig for stimulering af 5HT-2C receptorer i appetitkontrolcentret i hjernen. Og den sidste er liraglutid, en glukagonlignende peptid 1-receptoragonist . Selvom disse fem lægemidler / formuleringer er godkendt til formålet, er de ikke så effektive. Der gøres således en indsats for opdagelsen af nye anti-fedme-midler med forbedret effektivitet og sikkerhedsprofil.

Rimonabant, en selektiv CB1–endocannabinoidreceptorantagonist, udviklet af Sanofi-Aventis (Paris, Frankrig), da Acomplia karrus først blev godkendt til det europæiske marked i år 2006 til behandling af fedme, men det måtte trækkes tilbage inden for et tidsrum på 2 år på grund af dets psykiatriske bivirkninger. Den 8. oktober 2010 Abbott Laboratories (IL, USA) annoncerede tilbagetrækning af sibutramin, en dobbelt serotonin-noradrenalin genoptagelsesinhibitor fra det amerikanske marked på grund af dets øgede risiko for ugunstige kardiovaskulære hændelser og lav effektivitet .

Cannabinoid 1 receptor: et mål for behandling af fedme

det endocannabinoide system er involveret i regulering af metabolisme og energihomeostase . Cannabinoid 1 (CB1) og cannabinoid 2 (CB2) receptorer er medlemmer af superfamilien af g-protein-koblede receptorer . Centrale CB1-receptorer er godt fordelt i hypothalamus. Oreksigene / anoreksigene signaler reguleres af centrale CB1-receptorer, hvorved energibalancen og fodringsadfærden moduleres, som i sidste ende styrer fødeindtaget. CB1-receptorer distribueres også i perifere væv som tarm, lever, hepatocytter og hvidt fedtvæv. CB1-receptor styrer også forskellige kognitive, motoriske, følelsesmæssige og sensoriske funktioner og formidler frigivelse af neurotransmitter . Diætinduceret fedme observeres på grund af fedtsyresyntese, initieret ved aktivering af hepatiske CB1-receptorer, hvilket beviser, at perifere CB1-receptorer også er involveret i fedme .

design af sikre CB1-receptorantagonister

tilbagetrækning af rimonabant på grund af dets psykiatriske bivirkninger havde en negativ indvirkning på forskningsprogrammet, der involverede opdagelse af nye rimonabant-type CB1-receptorantagonister. For nylig har denne tendens ændret sig, og forskere er begyndt at fokusere på udvikling af CB1–receptorantagonister, der har begrænset eller nul evne til at krydse blod-hjerne-barrieren . For at undgå uønskede psykiatriske virkninger skal en forbindelse designes på en måde, så den er mindre hydrofob og mere polær for at gøre den uigennemtrængelig i CNS og kun forblive lokaliseret i det perifere væv . JD5037, en CB1R inverse agonister og AM6545, en neutral antagonist er interessante forbindelser, da disse er perifert begrænsede og bevarer evnen til at reducere fedme uden at have centrale bivirkninger. Kronisk administration af JD5037 viser sig at være mere effektiv end AM6545 i faldende fødeindtagelse, kropsvægt og fedme uden at komme ind i hjernen. Dette gør JD5037 til et ideelt middel mod fedme, der reducerer kardiometabolisk risiko. Det polære overfladeareal og hydrofobiciteten styrer hovedsageligt passiv diffusion af et molekyle gennem blod–hjerne-barrieren. Forbindelser med <60 liter polært overfladeareal kunne let trænge ind i blod-hjerne-barrieren. Så der gøres en indsats for at designe forbindelser med mere polært overfladeareal, så en forbindelse er begrænset til det perifere område, der kun afskaffer CNS-bivirkningerne .

patenterede CB1–receptorantagonister

CB1-receptorantagonister opdaget i det sidste årti er blevet patenteret af forskellige grupper, nemlig Jenrin Discovery (PA, USA), Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Sydkorea), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japan), Merck og Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma a / s (Danmark), Eli Lilly and Company (I USA), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seoul, Sydkorea) og AstraZeneca AB (UK). Disse grupper har patenterede forbindelser, der indeholder pyrrolidin, pyridin, pyrimidin, purin, thiophen og triasol stilladser . Nogle vigtige forbindelser fra hver kategori fremhæves i de følgende afsnit.

USA-baserede Jenrin Discovery har et langvarigt forskningsprogram til identifikation af perifert begrænsede CB1-receptorantagonister. Dette firma har indgivet det højeste antal patenter relateret til CB1-receptorantagonister, der dækker forbindelser af pyrasol-serien i patent ULD2009/033125A1, nye sulfonamid og carbosamid indeholdende pyrasolderivater i patent US2007/0259934A1, substituerede N-phenyl-5-phenyl-pyrasolin-3-ylamider i patent US2009/0286758A1 og diastereomere forskellige patenter uld2014018695a1, us8680131b2, US20140031404A1. Nye purinderivater i patenter US20100041650A1 og US8252791B2 er også blevet hævdet. Us20110160179a1 som perifert virkende CB1-receptorantagonister med færre eller ingen CNS-bivirkninger. Selvom Jenrin Discovery har patenteret nogle purinholdige forbindelser, har en forskningsgruppe fra Research Triangle Institute også patenteret perifert begrænsede diphenyl purinderivater i ULD2013/123335A1, der har forbindelse N-(1-(8-(2-chlorphenyl) – 9 – (4-chlorphenyl)-9H-purin-6-yl) piperidin-4-yl)-2-cycloheksylacetamid med en Ki-værdi på 0.00193-forholdet mellem lutm og selektivitet (CB1/CB2) på 1223, som den mest potente forbindelse blandt de patenterede purinderivater.

Sanofi, et fransk multinationalt lægemiddelfirma, der tidligere var kendt som Sanofi–Aventis, har det næsthøjeste antal patenter efter Jenrin Discovery på CB1-receptorantagonister. Holdet fra Sanofi har hævdet en række nye thiophen-2-carboksamidderivater i patent US2011/0183960A1 med 1-({4-(2,4-dichlorphenyl)-5–2-thienyl}carbonyl)-4-phenylpiperidin-4-carboksamid med en IC50-værdi på 0,5 liter som den mest potente forbindelse. Pyrrolderivater blev patenteret i ULD2009 / 141532A2, ULD2009/141533a2, US2011/0144157a1, US2011 / 0152320a1, US8383666B2 og US8680102B2. Blandt de pyrrolholdige derivater viste den mest aktive forbindelse, 1–1-methyl-1h-pyrrol-2-carbonyl]-4-(4-fluorobensilamino)piperidin-4-carboksamid, en IC50-værdi på 0,5 liter. Den 26.August 2010 indgav Sanofi–Aventis et patent US2011/0053908a1, som blev offentliggjort den 3. marts 2011. I dette patent viste 4–2-trifluormethylbensonitril den højeste aktivitet med en Ki-værdi på 0,002 liter.

i patenterne ULD2012/030170a3 og US2013/0158025a1 hævdede Sydkorea-baserede Amorepacific Corp. Blandt de rapporterede serier, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) methanol viste en IC50-værdi på 0,004 liter. 4-Methyl-4,5-dihydro-1h-cannabinoid CB1 neutral antagonist er blevet patenteret i to forskellige patenter, ULD2009/124950A2 og US2011/0028517a1, af en forskningsgruppe fra Spanien, Laboratorios del Dr Esteve. I år 2007, Sverige-baseret AstraZeneca AB patenteret benzimidazole derivater som CB1-antagonister i WO2007/145563A1. Blandt de rapporterede serier af forbindelser viste 1-({2-tert-butyl-1 — 1h-5-yl}carbonyl)-n-cyclopropylpiperidin-3-carboksamid den højeste aktivitet med Ki-værdi på 0,01917 liter. En gruppe fra Eli Lilly & Co. har patenteret 1,5-diphenyl-pyrrolidin-2-ones I patenter ULD2008/070305a2, ULD2009/131815a1, US2011/0034484a1, US8168659B2 og US8420654B2. Forbindelse (3R, 5R)-3–5–1-(4-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on viste den højeste aktivitet med Ki-værdi på 0.00091 liter med selektivitet (CB1/CB2) forhold på mere end 15.000.

Green Cross Corporation, kendt som GC Pharma, et sydkoreansk biofarmaceutisk selskab har patenteret forskellige forbindelser som CB1-receptorinvers agonister/antagonister til behandling af fedme og fedmerelaterede metaboliske lidelser gennem ULD2008/039023A1, US2008/0081812A1, ULD2009/078498A1, ULD2010/035915A, us7875647b2 og us8309584b2. Den mest potente forbindelse, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-en IC50-værdi på 0,87 nM. I år 2008 har den samme gruppe også patenteret nogle heteroaryl-imidasolderivater som CB1-receptorantagonister i patent ULD2008/105607a1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole viste den mest potente forbindelse med en IC50-værdi på 1.114 nM. En Anden Sydkoreaner, Hanmi Pharm. Co. patenteret nogle nye 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrasol-3-carbosaminderivater i år 2014. I henhold til patent ULD2014 / 208939 viste de opfundne forbindelser CB1-receptorantagonistaktivitet med høj selektivitet for det perifere væv. Forbindelse (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-methylbutanamid viste en IC50-værdi på 3 nM. Janssen Pharmaceutica NV (i øjeblikket kendt som Janssen Research and Development, en del af Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development) patenterede tetrahydro-lH-1,2,6-triasa-asulener i patent US8012957B2 som CB1-receptorantagonister. Forbindelse (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-tert-butylester viste 52% inhibering ved en koncentration på 0,2 liter.

i patenterne US2010/0029697a1 og US2010/0063032a1, Merck og Co. Inc., hævdede substituerede pyridopyrimidinderivater. Den mest potente forbindelse i serien, 2-tert-butyl-7-(2-chlorphenyl)-6-(4-chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridopyrimidin viste en IC50-værdi på 0,0006 liter. I et andet patent ULD2008/094476a1 er substituerede pyranopyridiner blevet hævdet. Substituerede 3-alkylasetidinderivater er også blevet patenteret udviser central aktivitet i patenter US20070123505A1 og US7906652B2. Forbindelse 3–2-methylpropyl]asetidin-1-yl)methyl] Benso-nitril udviste en IC50-værdi på mindre end 1 liter med 100 gange selektivitet. I 2009 har vernalis Research Ltd patenteret ep1620395b1. I serien viste forbindelse 3–n-(tert-butyl)asetidin-1-carboksamid en Ki-værdi på 0,0006 liter. Merck og Co. Inc. som cannabinoid-l-receptormodulatorer i patentet US2009/0247499A1. Den mest potente forbindelse 4-(4-trifluormethylphenyl-acetyl)-1-((3-cyclopropyl-5-trifluormethyl-phenyl)sulfonyl)piperasin tilbudt IC50 værdi på 0,00124 liter. Et hold fra Merck Sharp & Dohme Corp. (tidligere kendt som Schering Corporation), der opererer som datterselskab af Merck & Co. Inc., har hævdet nogle substituerede furopyridiner i patent EP2146997B1. Den mest potente forbindelse, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-Det blev konstateret, at det havde en IC50-værdi på 0,4 nM.

Danmarks biotekvirksomhed 7TMN Pharma A/S har i sine patenter ULD2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273a1, ULD2008/074982a1 og US8124634B rapporteret cannabinoidreceptormodulatorer med et stillads som perifert virkende forbindelser. Den mest potente forbindelse blandt dem var 1-(2,4-dichlorphenyl)-5-(4-(4-cyanobut-1-ynyl)phenyl)-4-mercapto-N-(piperidin-1-yl)1h-pyrasol-3-carboksamid en Ki-værdi på 0,35 nM med selektivitetsforhold i området fra 22 til 480 for CB1-receptorerne. I år 2010 forskere fra National Tsing Hua University i deres patent, us20100144734a1 hævdede 1,2,3-triasolderivater som nye cannabinoid-1 receptorantagonister. 2-(4,5-Bis(2,4-dichlorphenyl-2h-1,2,3-triasol-2-yl)-N – (4-fluorobensyl)acetamid viste den højeste aktivitet i serien med IC50-værdi på 11,6 nM med signifikant selektivitet for CB1 over CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, en gruppe af belgiske virksomheder har hævdet 1H-1,2,4-triasol-3-carboksamidderivater som CB1-receptorantagonister i patentet EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV har også hævdet i sine patenter, US7495108B2 og EP1725536B1, imidasolinderivater med CB1-antagonistisk aktivitet. Den mest potente forbindelse, 1-(4-chlorphenyl)-2-(2,4-dichlorphenyl)-N-cycloheksyl-4,5-dihydro-1h-imidasol-4-carboksamid viste en PA2-værdi på 7,7.

Schering Corp. har hævdet diarylmorpolinderivater i to forskellige patenter, dvs.ULD2008/130616 A2 og US2010/0197564A1 og erstattet piperaser i et andet patent, ULD2009/005645a1, som CB1-receptorantagonister. Diarylmorpholinderivaterne 2-(5-(2,4-dichlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)morpholin-2-yl)-N-(pyridin-3-sulfonyl)ethanamin viste den højeste aktivitet med en Ki-værdi på mindre end eller lig med 0,025 liter.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, et japansk selskab i patentet ULD2007 / 046548a1 og Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation i patenterne US8188097B2, EP2520577A1, ULD2008/004698a3, US2009/0258867a1 og EP2035427 afslørede pyrasolopyrimidinderivater som cannabinoidreceptorantagonister. Den mest potente forbindelse blandt de rapporterede serier viste en IC50-værdi på mindre end 0.01 liter med CB1/CB2 selektivitetsforhold på mere end 500.

Universitetsretten ved University of Aberdeen (Aberdeen, UK) i patentet ULD2012/117216a1 afslørede N-(arylalkyl)-1h-indol-2-sulfonsyreamider som cannabinoidreceptor allosteriske modulatorer. Forbindelsen N-((4′-fluorobiphenyl-4-yl)methyl)-1h-indol-2-sulfonamid viste en IC50-værdi på 0,001 liter.

bestyrelsen for University of Arkansas (AR, USA) i patentet ULD2013/106349a1 hævdede aminoalkylindol indeholdende derivater som neutrale CB1-receptorantagonister. (1-Butyl-7-methoksi-3 (naphthalen-1-ylmethyl)-1h-indol viste en Ki-værdi på 15,4 nM. University of Arkansas og University of Kansas (KS, USA) hævdede i deres patent US2015/0266820a1 nogle aminoalkylindoler og beslægtede forbindelser som neutrale CB1-receptorantagonister til behandling af fedme. I patentet ULD2012 / 160006a1 har NIH og medicinsk forskning hævdet nogle steroide forbindelser som CB1-receptorantagonister. 17 det viste sig, at det var mere effektivt end pregnenolon som CB1-receptorantagonist.

USA, repræsenteret af sekretæren, Department of Health and Human Serv., Bethesda har patenteret substituerede 4,5-dihydro-1h-pyrasol-1-karbonamidderivater i to forskellige patenter, US2016/0257654A1 og ULD2017/151802a1. Det mest potente derivat blandt de rapporterede serier af forbindelser viste en Ki-værdi på 2,7 nM.

i år 2012 hævdede forskere fra US-baserede University of Connecticut i patentet US2012/0046280a1 heteropyrrolanaloger som f.eks. De patenterede forbindelser havde selektivitet for CB1-eller CB2-receptorerne som neutrale antagonister, der fortrinsvis virkede på CB1-receptorer i det perifere nervesystem og/eller fungerede som donorer af salpetersyre.

kort sagt, hvis vi ser tilbage på rejsen af CB1-receptorantagonister som sikre anti-fedme-midler, der starter fra rimonabant, har forskere udnyttet en lang række heterocykliske stilladser, der fører til indgivelse af et stort antal Patentansøgninger. For at modificere CNS-permeationen er det polære overfladeareal af de resulterende molekyler blevet forbedret, hvilket fører til forbedring af serum til hjernekoncentrationer af testforbindelserne. CB1 / CB2 selektivitetsforhold er også blevet forbedret for et stort antal af de syntetiserede testforbindelser. Desværre har succes undgået forskerne fra nu af, da ingen af CB1-receptorantagonisterne er kommet ind på markedet, men det er et spørgsmål om tid, når vi smager frugterne af denne arbejdende forskning og har en perifert virkende CB1-receptorantagonist som et effektivt lægemiddel mod fedme.