Frontiers in Psychiatry

introduktion

kognitiv svækkelse repræsenterer et centralt træk ved schisofreni (1, 2), og dens store indvirkning på funktionelt resultat er blevet bredt demonstreret (3, 4). I de senere år er der udviklet flere kognitive afhjælpningsinterventioner (CR) og er blevet brugt i integrerede behandlingsmetoder hos patienter med schisofreni. Effektiviteten af disse behandlinger til forbedring af kognition og sociale funktioner er nu veletableret (5, 6). Imidlertid diskuteres der stadig mange spørgsmål, såsom specifikke patienters karakteristika for at påvirke muligheden for fuldt ud at drage fordel af virkningerne af kognitiv rehabilitering (7-11). Blandt disse karakteristika, yngre alder og kortere varighed af sygdom er blevet identificeret som forudsigere for effektiviteten af CR i schisofreni. I en gennemgang af vores gruppe (12) fandt vi foreløbige positive, men ikke afgørende resultater. Selvom alder i nogle undersøgelser har vist sig ikke at være relateret til kognitiv forbedring (6, 13, 14), og i andre blandede resultater opstod (15), bekræftede en række beviser den højere mulighed for yngre patienter at opnå kognitiv forbedring efter CR, hvor patienter over 40 år viser et dårligere respons på CR sammenlignet med patienter under 40 år (8, 11, 16-18). Desuden kan sygdomsstadiet, en variabel tæt relateret til alder, påvirke kognitiv forbedring efter CR. I en undersøgelse foretaget af Corbera et al. (11) viste de tidlige og tidlige kroniske patienter, der fik CR, større forbedringer i arbejdshukommelsen sammenlignet med den senkroniske gruppe (40 år og derover; gennemsnitlig DOI = 18,2 år). Et al. (19) viste tidlige kursuspatienter (mindre end 5 år fra den psykotiske begyndelse) større forbedringer i behandlingshastighed og udøvende funktioner sammenlignet med kroniske patienter (mere end 15 års sygdom) efter CR. Forfatterne konkluderede, at sygdommens varighed var omvendt forbundet med forbedring af kognition efter en CR-intervention. Formålet med dette papir var at sammenligne virkningerne af CR-interventioner hos patienter med schisofreni i det tidlige sygdomsforløb og hos kroniske patienter med hypotesen om større CR-fordele hos patienter med en kortere varighed af sygdom.

metoder

deltagere

Data til denne undersøgelse blev indsamlet fra en database, der oprindeligt var sammensat til en tidligere undersøgelse, udført ved Universitetsafdelingen for Mental sundhed på Spedali Civili Hospital i Brescia, Italien (20), hvor 84 patienter med en diagnose af schisofreni Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) blev fulgt naturalistisk i 6 måneder og blev randomiseret til en CR-intervention eller behandling som sædvanlig. Patienter med en diagnose af stofbrugsforstyrrelse og mental retardering eller med positiv symptomatologi eller impulsivitetssværhed, der havde brug for indlæggelse eller større lægemiddelændringer, blev udelukket fra undersøgelsen. Patienter med en alder fra 18 Til 50 år fik lov til at komme ind i undersøgelsen. Ud af de 56 patienter, der blev randomiseret til en CR-intervention , blev 30 patienter behandlet med en computerassisteret CR-intervention (CACR), og 26 modtog de to første underprogrammer i den integrerede psykologiske behandling (IPT). CACR er en individualiseret computerbaseret procedure for CR, der målretter kognitive funktioner gennem både domænespecifikke og ikke-domænespecifikke opgaver. Domænespecifikke øvelser er beregnet til at målrette mod forskellige kognitive funktioner blandt dem, der rapporteres at være nedsat hos patienter med nedsat nyrefunktion (verbal hukommelse, opmærksomhed/årvågenhed, behandlingshastighed, arbejdshukommelse og udøvende funktioner), mens ikke-domænespecifikke opgaver involverer flere kognitive funktioner på samme tid. I den foreliggende undersøgelse blev Cogpack-programmet (Markørprogrammet Karp) anvendt.

IPT er på den anden side et manualiseret terapiprogram for patienter med schisofreni, der kombinerer neuro – og social-kognitiv afhjælpning med psykosociale rehabiliteringsstrategier; det er faktisk organiseret som en gruppetilgang (22). Til denne undersøgelse blev grupper på 8 til 10 patienter dannet, og de kognitive underprogrammer i IPT blev administreret hver gang af to uddannede fagfolk inden for mental sundhed.

både IPT-grupper og cacr-patienter deltog i 45-minutters terapisessioner to gange om ugen i 24 uger. I samme tid og efter samme tidsplan modtog de 28 patienter, der blev randomiseret til behandling som sædvanligt, ikke-kognitiv specifik rehabilitering, såsom ergoterapi, kunstterapi og fysisk træning. For denne undersøgelse blev kun de 56 deltagere randomiseret til CR (dvs.de 30 patienter, der modtog CACR og de 26, der modtog IPT), inkluderet i analyserne. Alle patienter fortsatte med at modtage sædvanlig pleje leveret af et tværfagligt psykiatrisk team, herunder vedligeholdelsesbehandling med antipsykotika og rehabiliterende interventioner. Rehabiliteringsstrategier (der sigter mod at fremme patienternes funktionelle bedring) blev individuelt skræddersyet afhængigt af kliniske krav og patienters holdninger og blev leveret på en ensartet måde mellem grupper (20).

vedligeholdelsesbehandling blev adiministreret efter en fleksibel dosisplan; størstedelen af patienterne (N = 41) modtog anden generations antipsykotika, mens 15 patienter blev behandlet med første generations lægemidler. Antipsykotika gennemsnitlige daglige doser blev rapporteret ved anvendelse af ækvivalenter, beregnet for hver patient ved hjælp af metoden foreslået af skoven (23). Det var tilladt at anvende anticholinergika, når det var nødvendigt. Patienterne blev vurderet ved studiestart og efter behandling. De blev vurderet med målinger af klinisk sværhedsgrad, social funktion og neuropsykologiske præstationstest. De demografiske egenskaber ved prøven er vist i tabel 1.

vurdering

klinisk, neuropsykologisk og funktionel vurdering fandt sted ved baseline (t0) og ved endepunkt (6 måneders opfølgning) efter CR-interventionerne.

psykopatologisk vurdering blev udført ved hjælp af klinisk Global Impression—Severity (CGI-s) skala (24) og positiv og negativ Syndromskala (PANSS) (25). Disse skalaer blev afsluttet af de behandlende psykiatere (ikke informeret om, hvilken type CR deres patienter modtog) i de psykiatriske ambulante enheder.

hvad angår den neurokognitive evaluering, var raterne uddannede fagfolk, uden for behandlingsgrupperne og blinde for fagets tildeling. Før studiestart blev patienterne screenet ved hjælp af TSI-R, der blev vedtaget som et inklusionskriterium (fuld skala ik-70). Derefter gennemgik de inkluderede forsøgspersoner en udtømmende neuropsykologisk vurdering ved baseline og efter 24 uger. Følgende instrumenter blev valgt blandt dem, der normalt blev anvendt til neurokognitiv evaluering af patienter med nedsat nyrefunktion, hvilket repræsenterer en rimelig balance mellem omfattende og brugervenlighed (20, 26): Trail Making Test Part A (TMT-a), Trail Making Test Part B (TMT-B) (27), Card Sorteringstest (toilet) (28), Selvordnet Pegeopgave (SOPT) (29) og California Verbal Learning Test (CVLT) (30).

specifikke domæner for kognitiv funktion blev derefter kombineret ved hjælp af følgende fire kognitive konstruktioner: 1) behandlingshastighed: TMT-A; 2) arbejdshukommelse: TMT-B og SOPT, antal fejl; 3) verbal hukommelse: gennemsnitligt antal korrekte svar ved øjeblikkelig fri tilbagekaldelse, kort – og langforsinkelsesfri tilbagekaldelse og kort-og langforsinkelses cued tilbagekaldelse, CVLT; og 4) udøvende funktioner: TMT – B minus TMT-a (brugt som et fleksibilitetsindeks) (31) og gennemsnitlig procentdel af perseverative og samlede fejl, TOILETST. Et globalt kognitivt indeks blev også afledt ved at tage gennemsnitsværdien af de andre sammensatte score. Når en neurokognitiv test ikke var tilgængelig, blev den relative sammensatte score betragtet som en manglende værdi, og global kognitiv score blev ikke beregnet (se afsnittet statistisk analyse). Test blev enten afledt ved hjælp af de italienske normative data for TMT og toilet (32) eller kontroldata offentliggjort i tidligere undersøgelser for SOPT (26) eller opnået hos raske forsøgspersoner (N = 109) rekrutteret af vores gruppe til CVLT.

å-score for hver kognitiv konstruktion blev beregnet ved at tage gennemsnittet af Å-score for de specifikke tilsvarende tests (se 20). Endelig blev psykosociale fungerende resultatmål vurderet af det henvisende tværfaglige rehabiliterende team, der normalt tog sig af patienterne og leverede deres standard rehabiliterende interventioner i ambulant indstillinger. Dette team inkluderede ikke noget personale involveret i administrationen af de eksperimentelle CR-programmer og blev også blindet for patienternes tildeling. Evalueringer blev afsluttet med holdkonsensus, og enhver professionel involveret i undersøgelsen blev uddannet i brugen af klassificeringsinstrumenterne. De anvendte funktionelle resultatmål var Global Assessment of Functioning (GAF) scale (33) og Health of the Nation Outcome Scale (HoNOS) (34, 35).

statistisk analyse

analyserne blev kun udført i gruppen af patienter, der fik en CR-intervention (N = 56). For at teste hypotesen om, at patienter i det tidlige sygdomsforløb kunne drage større fordel af CR sammenlignet med kroniske patienter, blev deltagerne opdelt i to grupper baseret på sygdommens varighed. Patienter med en varighed af sygdom kortere end 5 år blev defineret som “tidligt kursus”, mens patienter med en varighed af sygdom længere end 5 år blev defineret som “kronisk.”

denne cutoff på 5 år blev valgt i henhold til litteratur om tidlig kursusdefinition i schisofreni og CR hos tidlige kursuspatienter med schisofreni (19, 36).

sygdommens varighed blev beregnet ud fra den første psykotiske episode. Data vedrørende sygdommens varighed blev erhvervet af patienterne selv, pårørende, lægejournaler, og sundhedspersonale, involveret i den rutinemæssige pleje af patienterne.

demografiske variabler ved baseline blev sammenlignet mellem grupper (tidligt kursus og kronisk) ved hjælp af t-test og chi-kvadrerede tests efter behov. Kliniske, neurokognitive og psykosociale funktionsvariabler ved baseline blev også sammenlignet mellem grupper ved hjælp af t-test.

ændringer inden for gruppen af kliniske, neurokognitive og funktionelle variabler blev analyseret ved hjælp af parerede prøver t-test. Kliniske, neurokognitive og funktionelle ændringer blev sammenlignet mellem de to grupper ved hjælp af gentagne målinger variansanalyse, kovarieret efter baseline. p-værdier < 0,05 (to-tailed) blev betragtet som signifikante. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS 14.0-programmer.

resultater

af de 56 patienter, der var inkluderet i undersøgelsen, var 11 i deres første 5 års sygdom og blev således defineret som “tidligt kursus”, mens de andre 45 blev defineret som “kronisk” med en varighed af sygdom længere end 5 år. Tidlige patienter havde en lavere gennemsnitsalder, havde en kortere gennemsnitlig sygdomsvarighed og fik en lavere antipsykotisk middeldosis. Der opstod ingen forskelle mellem intervention (IPT og CACR) distribution, Type antipsykotika distribution (første og anden generation antipsykotika), kønsfordeling, gennemsnitlige skoleår og TSIK opstod mellem tidligt kursus og kroniske patienter (tabel 1). En højere score ved PANSS negative og generelle psykopatologiske underskalaer og ved PANSS total score opstod i den tidlige kursusgruppe sammenlignet med kroniske patienter (tabel 2). Ingen baseline forskelle i andre kliniske (CGI-s, PANSS positiv subscale), neurokognitive og psykosociale funktionsvariabler opstod mellem grupper. Signifikante (p < 0,05) forbedringer inden for grupper i alle de kliniske, neurokognitive og funktionelle parametre analyseret ved hjælp af de parrede prøver t-test opstod i både den tidlige kursusgruppe og den kroniske gruppe. En signifikant større forbedring hos patienter med tidligt kursus sammenlignet med kroniske patienter opstod for CGI-s, PANSS total score, PANSS positiv subscale, PANSS negativ subscale, PANSS generel psykopatologi subscale, GAF, og HoNOS total score. Der blev ikke observeret nogen differentiel ændring mellem tidlige kursuspatienter og kroniske patienter i den globale kognitive sammensatte Score.

Diskussion

denne undersøgelse bekræfter effektiviteten af CR til forbedring af kliniske, kognitive og funktionelle parametre hos patienter med schisofreni. Denne effektivitet er påvist hos patienter i det tidlige sygdomsforløb såvel som hos kroniske patienter. Patienter i det tidlige forløb viste imidlertid en differentieret, større ændring i kliniske og funktionelle parametre sammenlignet med kroniske patienter. Faktisk er det muligt, at gruppen i sygdommens tidlige forløb kan drage fordel af fordelen ved en yngre alder, idet denne parameter er en velkendt forudsigelse for funktionel forbedring efter CR (8). Selvom både tidligt forløb og kroniske patienter forbedrede sig i global kognitiv præstation, opstod der imidlertid ingen forskelle mellem grupper i ændringen af en sådan parameter. Selv hvis dette resultat bekræfter muligheden for, at patienter med CR kan drage fordel af CR både i den tidlige fase af sygdommen og i senere stadier, er det ikke i overensstemmelse med tidligere beviser, der rapporterer større kognitive forbedringer hos patienter med en kortere varighed af sygdom sammenlignet med kroniske patienter efter CR (11, 19) og mere generelt med undersøgelser, der antyder, at psykosociale forbedringer efter CR kan formidles af kognitive forbedringer (20).

desuden kunne baseline større sværhedsgrad af negativ og generel psykopatologi observeret i den tidlige kursusgruppe sammenlignet med kroniske patienter, en faktor, der viste sig at være forbundet med mindre markante kognitive forbedringer efter CR (18), have repræsenteret en potentielt begrænsende faktor til påvisning af forskelle mellem grupper i kognitiv ændring efter CR. Omvendt bør den lavere antipsykotiske gennemsnitlige daglige dosis, der opstod i den tidlige kursusgruppe, en faktor, der har vist sig at være forbundet med større kognitiv og psykosocial funktionsforbedring efter CR (8), i dette tilfælde ikke betragtes som en indirekte fuldmagt af symptomer sværhedsgrad og antyder en mere specifik rolle for de antipsykotiske behandlinger i psykosocial funktionsforbedring efter CR, en hypotese, der bør analyseres bedre i fremtidige undersøgelser.

denne undersøgelse har flere begrænsninger: for det første kunne den lille stikprøvestørrelse have begrænset analysernes statistiske styrke og muligheden for at udføre yderligere, potentielt interessante analyser, såsom sammenligningen mellem type intervention (IPT og CACR) i det tidlige forløb og kroniske patienter; for det andet kan muligheden for at generalisere resultaterne begrænses af den specifikke prøve, der er rekrutteret til undersøgelsen, herunder patienter fulgt i de italienske psykiatriske rehabiliteringstjenester; for det tredje blev den oprindelige undersøgelse ikke eksplicit designet med det formål at sammenligne forskellene i virkningerne af CR mellem patienter med schisofreni i deres tidlige sygdomsforløb og kroniske patienter; for det fjerde, som en sonderende undersøgelse, blev der ikke anvendt en korrektion for flere sammenligninger for at undgå muligheden for at gå glip af potentielt interessante resultater, der skal analyseres yderligere i fremtidige undersøgelser; for det femte tillod afskæringen for patienter med tidligt kursus, skønt ikke en af de strengeste blandt dem, der blev foreslået i litteraturen (36), ikke identifikation af to grupper af samme størrelse, hvilket yderligere begrænsede den statistiske tilgang. Ikke desto mindre foreslog forfatterne i en nylig gennemgang af den forskellige definition af det tidlige forløb af schisofreni, at sygdomsvarighed på <5 år omfatter den tidligere definition af den kritiske periode for tidlig intervention (36).

på trods af disse begrænsninger antyder resultaterne af undersøgelsen klart, at fordelene ved CR kan være bedre, når disse interventioner anvendes hos patienter med schisofreni i deres tidlige stadier af sygdommen. Disse resultater, hvis de bekræftes af yderligere undersøgelser, der er specielt designet til dette formål, peger mod perspektivet af tidligere indgreb i psykose, med mulighed for også at anvende ikke-farmakologiske evidensbaserede behandlinger, der også kan være potentielt nyttige ikke kun i det tidlige forløb af schisofreni, men også hos patienter defineret med risiko for psykose (12).

etisk Erklæring

skriftligt informeret samtykke til behandling blev opnået fra alle deltagere, efter at arten af interventionsprocedurerne var blevet forklaret fuldt ud. Projektet blev godkendt af bestyrelsen for Innovation i psykiatri fra sundhedsmyndigheden i Lombardia-regionen, Italien. Arbejdet er udført i overensstemmelse med verdensmedicinsk forenings etiske kodeks.

Forfatterbidrag

AV designede projektet og gennemgik og diskuterede data og statistiske analyser og den endelige version af papiret. GD administrerede og scorede neuropsykologiske tests, forberedte databasen, deltog i analyserne og skrev papiret. SB og PC fulgte patienter i de rehabiliterende interventioner. AG, PV og CT deltog i diskussionen af data og manuskript. Alle forfattere bidrog til og godkendte det endelige manuskript.

finansiering

finansiering til denne undersøgelse blev delvist ydet af et ubegrænset tilskud fra Lombardia-regionen (projekt TR11 og projekt 195) og af et 60% tilskud fra University of Brescia (School of Medicine).

interessekonflikt Erklæring

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.