fuldbyrdende adfærd

i Introduktion

inden for pattedyrs adfærd udgør orofaciale bevægelser grundlæggende motoriske mønstre med væsentlige roller i fuldbyrdende adfærd, egenomsorg, defensiv og angrebsadfærd, vokalisering og i højere pattedyr verbal såvel som ikke-verbal kommunikation. Klinisk er dysfunktion i orofacial bevægelse tydelig i talrige dental -, kraniomaksillofaciale og neurologiske lidelser, herunder dysfagi, Parkinsons sygdom , Huntingtons Sygdom og schisofreni .

der er en betydelig mængde beviser, der indikerer den vigtige rolle af de basale ganglier og tilknyttede dopaminerge (Daergiske) mekanismer i reguleringen af orofaciale bevægelser (Adachi et al., 2002; Delfs og Kelley, 1990; Kelley et al., 1989). Virkningerne af dopamin (DA) tilskrives aktivering af to receptorundertyper, nemlig D1-og D2-receptorer (Kebabian og Calne, 1979). I begyndelsen af 1990 ‘ erne førte DNA-kloningsteknikker til tidligere ukarakteriserede DA-receptorer såsom D3 (Sokoloff et al., 1990), D4 (Van Tol et al., 1991) og D5 (Tiberi et al., 1991; Sunahara et al., 1991) receptorer. På grund af ligheder i struktur og intracellulære signalsystemer sammen med begrænsninger af de tilgængelige selektive ligander til farmakologisk at skelne mellem disse receptorundertyper klassificeres DA-receptorer stadig som D1-lignende (D1 og D5) og D2-lignende (D2, D3 og D4) receptorunderfamilier. D1-og D5-receptorer menes at være tæt beslægtede med hensyn til farmakologiske bindingsprofiler (Gingrich og Caron, 1993), og aktivering af disse receptorer stimulerer et GS-protein, der derefter stimulerer adenylylcyclase (Stoof og Kebabian, 1981; Jhou et al., 1990). De højeste tætheder af D1-receptorer findes i projektionsområderne i substantia nigra pars compacta og det ventrale tegmentale område, nemlig i caudate-putamen (striatum), nucleus accumbens og olfaktorisk tuberkel; betydelige mængder er også til stede i neokorteksen, globus pallidus og amygdala (Boyson, McGonigle og Molinoff, 1986; Richfield, Penney og Young, 1989; Mansour et al., 1990). D5-receptorer er mindre rigeligt til stede i hjernen; imidlertid findes relativt høje tætheder i hippocampus, hypothalamus og den parafascikulære kerne i thalamus (Tiberi et al., 1991; et al., 1992; Bergson et al., 1995). D2 -, D3-og D4-receptorer har større mangfoldighed i bindingsegenskaber (Gingrich og Caron, 1993), og aktivering af disse receptorer hæmmer et Gi-protein, der derefter hæmmer adenylylcyclase (Stoof og Kebabian, 1981). Korte og lange isoformer af D2-receptoren, produceret ved alternativ splejsning af det samme gen, findes (Dal Toso et al., 1989; Giros et al. 1989). De højeste tætheder af D2-receptorer er til stede i caudat putamen, nucleus accumbens, olfaktorisk tuberkel og substantia nigra pars compacta, mens mellemtætheder findes i den centrale kerne af amygdala, den laterale septum, den entorhinale bark, den overlegne colliculus og hippocampus (Boyson et al., 1986; Richfield et al., 1989; Mansour et al., 1990). D3-receptorer findes overvejende i det olfaktoriske tuberkel og skallen på nucleus accumbens (Sokoloff et al., 1990). Tætheden af D4-receptorer er meget lav; imidlertid findes moderate niveauer i frontalbarken, amygdalaen og i mindre grad striatumet (Defagot og Antonelli, 1997).

at belyse den relative involvering af individuelle da-receptorundertyper i processerne og identifikationen af DA-medieret adfærd er blevet hæmmet af inkompatibilitet ved adfærdsmæssig farmakologi-molekylærbiologisk grænseflade., 2001, 2005). Specifikt er det omfang, i hvilket genkloning har afsløret større mangfoldighed i DA-receptortypologi ud over den oprindelige D1/D2-klassificering, ikke blevet matchet af lignende fremskridt med at udvikle selektive agonister og antagonister for disse receptorer (O ‘ Sullivan et al., 2010).

det er velkendt, at DA-receptorundertyper, især dem fra den D1-lignende familie og involverer interaktioner med deres D2-lignende kolleger, udøver en kritisk rolle i reguleringen af orofaciale bevægelser (Delfs og Kelley, 1990; O ‘ Sullivan et al., 2010; Rosengarten og Friedhoff, 1998; Et al., 1995, 2005). Som et vigtigt eksempel fremkalder bilateral co-stimulering af både D1-lignende og D2-lignende receptorer, især i den ventrolaterale del af striatum, let gentagne kæbebevægelser hos rotter (Adachi et al., 2002; Delfs og Kelley, 1990; Kelley et al., 1989; Uchida et al., 2005a).

dysfunktion i orofacial bevægelse er tydelig i klinikken, især i schisofreni, Parkinsons sygdom og Huntingtons sygdom. Behandling af schisofreni med antipsykotika, der har en egenskab af D2 – lignende receptorantagonisme, resulterer ofte i alvorlige bivirkninger. Mest fremtrædende er de såkaldte ekstrapyramidale bivirkninger og tardiv orofacial dyskinesi, en af de mest alvorlige ekstrapyramidale bivirkninger; i modsætning til andre ekstrapyramidale symptomer forekommer tardiv dyskinesi kun efter langvarig behandling med de fleste typiske antipsykotiske lægemidler. Selvom kronisk antipsykotisk behandling blev anset for at være den vigtigste årsag til at inducere tardiv orofacial dyskinesi, antyder nylige undersøgelser, at det kan være mere kompliceret (Hvid et al., 2009) derudover ser det prototypiske atypiske antipsykotikum ud til at have en bedre klinisk profil. Det forbedrer symptomer hos nogle patienter, der ikke reagerer på andre antipsykotika, og det inducerer næsten ingen ekstrapyramidale bivirkninger. Derfor bør undersøgelser af antipsykotisk induceret tardiv orofacial dyskinesi overveje individets sårbarhed og forskellene mellem de typiske og atypiske antipsykotika. Derudover kan tardiv dyskinesi og Parkinson-lignende symptomer ofte eksistere sammen hos den samme patient. Dette fænomen kan forklares ved hypotesen om, at orofacial dyskinesi er en forstyrrelse i de mesolimbiske Daergiske systemer snarere end det nigrostriatale system (Cools, 1983).

behandling af Parkinsons sygdom med L-DOPA, som omdannes til DA og derefter stimulerer både D1-lignende og D2-lignende receptorer, resulterer også ofte i orofacial dyskinesi. Det er velkendt, at den L-DOPA-inducerede orofaciale dyskinesi og typiske Parkinsons symptomer kan forekomme samtidig hos den samme Parkinsons sygdomspatient (Jankovic og Casabona, 1987). Der er omstændigheder, der tyder på, at L-DOPA-induceret orofacial dyskinesi hos mennesker kan være konsekvensen af et hyperfunctioning mesolimbic-pallidal kredsløb, hvor den mesolimbiske region indtager en central rolle i modsætning til de typiske Parkinsons symptomer, der er forbundet med hypofunktion i nigrostriato-nigral kredsløb. Således anses orofaciale dyskinesier for at opstå, når hierarkisk lavere ordensudgangsstationer i den mesolimbiske region bliver dysfunktionelle som en konsekvens af ankomsten af forvrænget information sendt af den mesolimbiske region. Denne hypotese passer ind i ideen postuleret i begyndelsen af 1970 ‘ erne, at ændringer i Gabaergisk aktivitet af striatale efferenter snarere end ændringer i Daergisk aktivitet inden for striatum, der ville ligge til grund for udseendet af orofacial dyskinesi hos mennesker (Pakkenberg et al., 1973).

i dyreforsøg med orofacial dyskinesi er ovennævnte neurologiske lidelser, f.eks. schisofreni (tardiv orofacial dyskinesi) og Parkinsons sygdom (L-DOPA-induceret dyskinesi), blevet betragtet som udgangspunkt for at belyse de underliggende mekanismer. Sådanne undersøgelser hos rotter involverer kompleksiteter i vurderingen af orofacial adfærd (1990). Som et resultat af det store udvalg af anvendte metoder er det vanskeligt at vurdere orofaciale bevægelser kvantitativt eller endda kvalitativt. Der er nogle eksperimentelle designs, der giver mere objektive og detaljerede mål, såsom dem, hvor variationer i afstanden mellem punkter på overkæben og underkæben af rotte ved hjælp af fluorescensfarvestof, lysemitterende diode eller magnet kvantificeres (Ellison et al., 1987; Koshikova et al., 1989; Lee et al., 2003). Disse designs giver detaljerede oplysninger om amplitude og hyppigheden af kæbebevægelserne. Ved at anvende disse metoder er involveringer af neurotransmittersystemer og funktionelle neurale forbindelser inden for de basale ganglier blevet undersøgt i rotterytmiske kæbebevægelser. Med hensyn til neurotransmittersystemerne, DAergic (Koshikava et al., 1989, 1990a, 1990b, 1991a), kolinerge (Adachi et al., 2002; Kikuchi de Bertr Bert et al., 1992), LARP-aminosmørsyre (GABA) ergic (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b) og glutamatergic (Fujita et al., 2010b) systemer har vist sig at være involveret i visning af rotterytmiske kæbebevægelser. De involverede neurale forbindelser er også blevet undersøgt, og forskning har fokuseret på den differentielle rolle mellem (1) den dorsale og ventrale del af striatum., 1989; 1990a), (2) skallen og kernen i nucleus accumbens (Cools et al., 1995) og (3) udgangsbanerne fra striatum og nucleus accumbens (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b).

dette kapitel søger at give et overblik over fund på tværs af flere orofaciale bevægelsesforstyrrelser og fortolke ny indsigt i sammenhæng med begrænsningerne af teknikker i adfærdsfarmakologi og forudgående viden om regulering af adfærd ved DA-receptorer. Dette kapitel fokuserer især på farmakologiske tilgange, der har været medvirkende til at definere da -, GABA-og glutamatafhængige mekanismer i reguleringen af orofacial adfærd; det suppleres med de følgende kapitler, der fokuserer på mutante musemodeller., 2011, dette bind; Tomiyama et al., 2011, dette bind). Formålet her er at gennemgå, hvordan undersøgelser hos rotter har bidraget til at belyse den relative involvering af sådanne neuronale systemer i spontan og medikamentinduceret ubetinget orofacial adfærd.