håndtering af hyponatræmi hos patienter med hjertesvigt

anvendelse af Vaptaner til behandling af Hyponatræmi

AVP-handlinger medieres af en interaktion mellem peptidet og en række receptorer placeret på celler i hele kroppen. Vaptaner er nonpeptidergiske midler, der blokerer interaktionen mellem AVP og disse receptorer; de klassificeres efter hvilken receptorundertype de påvirker. Som tidligere nævnt øger aktivering af V2-receptoren på renale rørformede celler opsamlingskanalpermeabilitet for vand og fører til reabsorption af frit vand.35 V1A-receptoren er placeret på vaskulære glatte muskelceller, hvor den formidler en stigning i vasomotorisk tone. V1A-receptorer findes også på blodplader og i myometrium, hvor de formidler henholdsvis aggregering og livmoderkontraktion. Nogle af AVP-antagonisterne (f.eks. conivaptan) blokerer både V1A-og V2-receptorerne, mens andre (f. eks.

Tolvaptan, et v2-selektivt middel, er blevet undersøgt grundigt i hjertesvigt såvel som hos patienter med hyponatræmi på grund af forskellige årsager. En af de indledende undersøgelser blev udført i en gruppe på 254 patienter med hjertesvigt, som blev randomiseret til at modtage tolvaptan i doser fra 30 mg til 60 mg dagligt eller placebo.36 Tolvaptan ved alle undersøgte doser var forbundet med signifikant reduktion i kropsvægt og forbedring af tegn og symptomer på hjertesvigt. Alle doser var også forbundet med en stigning i serumnatriumniveauer i denne undersøgelse. Patienter, der var hyponatremiske, udgjorde 28% af studiepopulationen, og disse patienter oplevede den største stigning i serumnatrium. Det skal bemærkes, at allerede på dag 1 i undersøgelsen havde 80% af tolvaptan-patienterne (i modsætning til 40% af placebo-patienterne) normaliseret deres serumnatriumniveauer. Disse virkninger forekom uden signifikante ændringer i blodtryk eller nyrefunktion, og de største bivirkninger, der blev set, var polyuri, mundtørhed og tørst. Denne undersøgelse blev efterfulgt af ACTIV i CHF-studiet, som omfattede en lidt større population på 319 patienter (hvoraf 21.3% var hyponatremiske ved baseline), som blev indlagt på grund af dekompenseret hjertesvigt.17 gennemsnitlig legemsvægt faldt signifikant mere hos patienter behandlet med tolvaptan sammenlignet med dem, der fik placebo. Tolvaptan-behandlede patienter oplevede også stigninger i serumnatrium, som var størst hos de patienter, der var hyponatremiske ved baseline. Disse ændringer varede i hele undersøgelsens varighed. Ved post hoc-analyse havde hændelsesfri overlevelse tendens til at være længere for den kombinerede gruppe af patienter behandlet med tolvaptan sammenlignet med placebo, men der var ingen forskelle i hyppigheden af genophospitalisering eller uplanlagte besøg for hjertesvigt. Som i den indledende undersøgelse var tolvaptan veltolereret, idet mundtørhed var den primære bivirkning. Der var ingen signifikante hæmodynamiske eller renale virkninger.

effekten af vasopressin-antagonisme i hjertesvigt resultatundersøgelse med tolvaptan (EVEREST) – undersøgelse randomiserede 4133 patienter indlagt på grund af dekompenseret hjertesvigt for at modtage enten tolvaptan 30 mg dagligt eller placebo ud over deres standardbehandling. Undersøgelsens kortsigtede mål var at vurdere virkningerne af terapi på et sammensat slutpunkt for patientvurderede globale kliniske træk og vægttab på dag 7 (eller på tidspunktet for udskrivning på hospitalet) efter start af behandlingen.37 resultaterne af EVEREST viste, at patienter behandlet med tolvaptan havde større forbedring i det sammensatte primære endepunkt. Denne effekt blev drevet af en større reduktion i kropsvægt med aktivt lægemiddel. Skønt ændringer i Global klinisk status ikke var forskellige mellem studiegrupperne, rapporterede tolvaptan‐behandlede patienter signifikant større forbedring af dyspnø på dag 1. I 1 (men ikke den anden af de 2 komponentforsøg af EVEREST) var der også en forbedring af ødem. På dag 1 og ved udskrivning viste tolvaptan-gruppen med hyponatræmi (defineret som et serumnatrium under 134 mekv/L) signifikant større stigninger i serumnatrium end hos de hyponatremiske placebobehandlede patienter. Tolvaptan var veltolereret, og hyppigheden af alvorlige bivirkninger var ens mellem grupperne uden for stor nyresvigt eller hypotension.

patienter, der blev indskrevet i EVEREST, blev derefter fulgt i gennemsnit 9.9 måneder på tolvaptan eller placebo for at vurdere virkningerne af behandlingen på de dobbelte primære endepunkter for dødelighed af alle årsager (både overlegenhed og ikke‐mindretal) og CV død eller hjertesvigt indlæggelse.38 resultaterne viste ingen signifikante forskelle i hverken primære eller sekundære morbiditets-og mortalitetsresultater mellem tolvaptan-og placebobehandlede patienter. Hos EVEREST-patienter med baseline-serumnatriumniveauer under 134 mekv/L var der en signifikant stigning på 5,49 mekv/L 5,77 mekv/L (gennemsnitlig SD) ved Dag 7 eller udskrivning, hvis tidligere, med tolvaptan sammenlignet med 1.85 mekv / L 5,10 mekv / L i placebogruppen. Denne effekt blev observeret så tidligt som dag 1 og blev opretholdt gennem de 40 ugers behandling. Bivirkninger var minimal. Samlet set øgede tolvaptan tørst og mundtørhed, men hyppigheden af større bivirkninger var ens i de 2 grupper.

to parallelle multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede forsøg, kaldet kollektivt undersøgelsen af stigende niveauer af Tolvaptan i Hyponatræmi 1 og 2 (SALT‐1 og SALT‐2), undersøgte effekten af tolvaptan på hypervolemisk og euvolemisk hyponatræmi af forskellige årsager.39 de 448 patienter, der var inkluderet i de 2 studier, blev tilfældigt tildelt enten placebo eller tolvaptan startende med en dosis på 15 mg dagligt (stigende til 30 mg og derefter 60 mg om nødvendigt afhængigt af serumnatriumkoncentrationer) og fulgt over en periode på 30 dage. Befolkningen omfattede 138 patienter (31%) med kronisk hjertesvigt som årsag til hyponatræmi med resten af befolkningen fordelt mellem patienter med cirrose eller syndrom med upassende antidiuretisk hormon hypersekretion (SIADH) og andre årsager til hyponatræmi. De 2 primære endepunkter for alle patienter var ændringen i det gennemsnitlige daglige område under kurven for serumnatriumkoncentrationen fra baseline til dag 4 og ændringen fra baseline til dag 30. Som vist i figur 3 Steg serumnatriumkoncentrationerne signifikant mere i tolvaptan-gruppen end i placebogruppen i løbet af de første 4 dage og efter de fulde 30 dages behandling. En planlagt analyse af saltforsøgene viste, at korrektion af hyponatræmi med tolvaptan var forbundet med signifikant forbedring i selvrapporteret mental status, især hos patienter med markant hyponatræmi eller SIADH. Forbedringer i score for mental sundhed var positivt korreleret med ændringer i serum i både tolvaptan‐og placebogrupperne og vendt efter ophør af behandlingen, hvilket antydede, at hyponatræmi-associerede svækkelser i mental funktion kan forbedres signifikant ved at hæve serumet . De væsentligste bivirkninger ved tolvaptan omfattede øget tørst, mundtørhed og øget vandladning. Tolvaptan er godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af euvolemisk og hypervolemisk hyponatræmi.

figur 3

gennemsnitlige serumnatriumkoncentrationer i henhold til dagen for patientbesøg i salt‐1 og SALT‐2 Forsøg. Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptan, en selektiv oral vasopressin V2-receptorantagonist, til hyponatræmi. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright 2006 Massachusetts Medical Society. Alle rettigheder forbeholdes. Asterisker indikerer P < 0, 001 til sammenligning mellem tolvaptan og placebobehandlede patienter. Dolke indikerer P < 0, 01 til sammenligning mellem tolvaptan og placebo. Tolvaptan blev seponeret på dag 30. Cirkler angiver patienter, der får tolvaptan, og firkanter angiver patienter, der får placebo. Vandrette linjer angiver den nedre grænse for det normale interval for serumnatriumkoncentrationen. Lodrette linjer angiver slutningen af behandlingsperioden. HN betegner hyponatremi. Forkortelse: SALT‐1 / SALT-2, Undersøgelse af stigende niveauer af Tolvaptan ved Hyponatræmi 1 og 2.

en anden selektiv v2-receptorantagonist, som er blevet undersøgt hos patienter med hjertesvigt.40 i et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, stigende enkeltdosisstudie fik 42 patienter med diuretisk behov med mild til moderat hjertesvigt enten placebo eller doser af liksivaptan i området fra 10 mg til 400 mg. Bortset fra patienter, der fik 10 mg‐dosis, medførte en signifikant og dosisrelateret stigning i urinvolumen over en 4‐timers periode sammenlignet med placebo. I løbet af 24 timer var stigningen i urinvolumen større end for placebo, og disse stigninger var ledsaget af en signifikant stigning i udskillelsen af opløst vand. Ved højere doser af serumnatrium steg signifikant. Lægemidlet blev tolereret hos disse patienter, og bivirkninger havde tendens til at være milde. I NYHA klasse III/IV Hjertepatientevaluering (BALANCEUNDERSØGELSE) er et igangværende forsøg, der er designet til at evaluere, om liksivaptan er et effektivt og sikkert middel til at øge serumnatrium hos patienter med hjertesvigt, der er volumenoverbelastede og har hyponatræmi. De sekundære slutpunkter i BALANCEUNDERSØGELSEN inkluderer dødelighed af alle årsager, CV-effekter, HF-indlæggelse og akut ændring i kropsvægt.

den kombinerede V1A-og V2-receptorantagonist conivaptan er godkendt af FDA til behandling af euvolemisk og hypervolemisk hyponatræmi. De akutte hæmodynamiske virkninger blev undersøgt hos 142 NYHA klasse III og IV hjertesvigt patienter. Administration af 20 mg eller 40 mg conivaptan reducerede signifikant lungearteriekile og højre atrialtryk i løbet af 3‐timers til 6‐timers interval efter intravenøs administration og signifikant øget urinproduktion på en dosisafhængig måde i løbet af de første 4 timer efter dosis.41 i en anden undersøgelse blev 170 patienter indlagt på grund af forværret hjertesvigt tilfældigt tildelt behandling med conivaptan (20 mg ladningsdosis efterfulgt af 2 på hinanden følgende 24‐timers kontinuerlige infusioner på 40, 80 eller 120 mg/dag) eller placebo ud over deres standardbehandling.42 efter 24 timer havde hver dosis conivaptan øget urinproduktionen signifikant mere end placebo med forskellen i gennemsnit 1, 0 til 1, 5 L. Den gennemsnitlige stigning i serumnatrium ved 24, 48 og 72 timer var signifikant højere i hver af conivaptan-grupperne sammenlignet med placebogruppen. Efter 48 timer øgede conivaptan serumnatrium med 2,25 mmol/L til 3,27 mmol/L mere end placebo. Conivaptan var veltolereret hos disse indlagte patienter med hjertesvigt. Reaktioner på infusionsstedet for dette lægemiddel, der gives intravenøst, var den mest almindelige bivirkning, og administration af lægemidlet var ikke forbundet med klinisk vigtige ændringer i vitale tegn, elektrolytforstyrrelser eller hjerterytme.

virkningerne af conivaptan på serumnatriumniveauer blev evalueret hos 84 indlagte patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatræmi defineret som et serumnatrium mellem 115 mækv/ til 129 mækv/L. 43 disse patienter fik enten intravenøs placebo eller conivaptan administreret som en 30‐minutters, 20‐mg støddosis efterfulgt af en 96‐timers infusion af enten 40 mg/dag eller 80 mg/dag. De resultater, der er afbildet i figur 4, viser, at begge conivaptandoser var forbundet med meget signifikante stigninger under natriumtidskurven under 4‐dages behandling. Fra baseline til behandlingens afslutning steg serumnatrium med 0,8 0,8 mækv/L med placebo sammenlignet med 6,3 0,7 mekv/L og 9,4 0,8 mekv/L med 40 mg og 80 mg doser conivaptan. Conivaptan var generelt veltolereret, selvom reaktioner på infusionsstedet førte til seponering af henholdsvis 1 (3%) og 4 (15%) af de patienter, der fik conivaptan 40 mg/dag og 80 mg/dag.

figur 4

(a) gennemsnitlig serum og (b) gennemsnitlig ændring (LS) fra baseline i serum ved baseline (Time 0) og hver måletid. T-søjler angiver SE. * P = 0,025; P = 0.034; LARP P = 0,002; LARP P = 0,008; LARP P < 0,001.

den overordnede sikkerhedsprofil for vaptans har været god. De fleste af bivirkningerne, herunder tørst, mundtørhed og andre, har været mindre, og disse stoffer har generelt kun minimale virkninger på blodtryk og nyrefunktion. Derudover blev tolvaptans langsigtede sikkerhed og tolerabilitet påvist i EVEREST-forsøget. En teoretisk bekymring over brugen af vaptaner til behandling af hyponatræmi er, at hurtig korrektion af hyponatræmi med en hastighed på >12 mekv/L over 24 timer kan forårsage osmotisk demyelinering af hjernestrukturer med alvorlige neurologiske konsekvenser. Det er blevet anbefalet, at hos modtagelige patienter (inklusive patienter med svær underernæring, alkoholisme eller avanceret leversygdom) korrigeres natriumniveauerne med en lavere hastighed. Det anbefales også, at lægemidlerne initieres på hospitalet, og at serumnatrium overvåges under behandlingen.