identificering af kinesisk Urtemedicinnetværk til eksem: implikationer fra en landsdækkende Receptdatabase
abstrakt
eksem er en meget udbredt dermatologisk sygdom, der alvorligt kan påvirke patientens livskvalitet. Kinesisk urtemedicin (CHM) bruges ofte i kombination til eksem på grund af den komplicerede patogenese. Denne undersøgelse havde til formål at identificere et CHM-netværk til behandling af eksem ved hjælp af en landsdækkende database. I løbet af 2011 lavede 381.282 CHM-recept for eksem (ICD-9-CM 692.Nhird (National Health Insurance Research Database) blev analyseret ved hjælp af association rule mining og analyse af sociale netværk. Blandt 661 tilgængelige CHM ‘ er blev 44 vigtige kombinationer identificeret. Blandt CHM-netværkene blev syv klynger med det dominerende traditionelle kinesiske medicin (TCM) mønster anerkendt. Den største CHM-klynge blev brugt til at behandle vind-fugt-varmemønsteret, og Hsiao-Feng-San (24,1% af alle recepter) var kernen i denne klynge med anti-inflammation, antioksidering og antiallergiske virkninger. Lonicera japonica (11.0% af alle recepter) med Forsythia-spænding (17,0% af alle recepter) var den mest almindeligt anvendte CHM-kombination og var også kernebehandlingen til behandling af varmemønsteret, hvor der findes en antimikrobiel effekt. CHM-netværksanalyse er nyttigt for TCM-læger eller forskere at vælge kandidater til klinisk praksis eller yderligere undersøgelser.
1. Introduktion
eksem er en udbredt kronisk inflammatorisk dermatologisk sygdom med en stigende prævalens og økonomisk byrde, især i asiatiske lande . Ud over at være stærkt forbundet med andre comorbiditeter er eksem karakteriseret ved hyppige tilbagefald af hud kløe, erytem, ridser og udledning og kan således alvorligt påvirke patienternes livskvalitet . Selvom der ikke er nogen bestemt kur mod eksem, bruges antihistaminer, kortikosteroider, blødgøringsmidler og endda immunmodulerende midler ofte samtidigt til at kontrollere symptomer. Kortikosteroider er en af de vigtigste og mest effektive behandlinger for eksem forårsaget af en Th2 dominerende immunrespons . Imidlertid fører tilbagevendende symptomer på eksem ofte til langvarig brug af kortikosteroider, som kan forårsage bivirkninger, herunder hudatrofi og angioektasi, der let kan føre til blødning, immunsuppression, eufori og endokrin dysfunktion . På grund af utilstrækkeligheden af den nuværende behandling er det fortsat et presserende problem at finde en optimal behandlingsstrategi til behandling af eksem uden langvarige komplikationer .
traditionel kinesisk medicin (TCM) er en af de mest almindeligt anvendte alternative lægemidler i Danmark på grund af den opfattede gunstige effekt med færre bivirkninger . Stigninger i omkostningerne og brugen af TCM inklusive kinesisk urtemedicin (CHM), akupunktur og massage er blevet rapporteret i de senere år. Med hensyn til behandling af eksem er CHM meget mere almindeligt anvendt end andre modaliteter af TCM . På trods af den høje forekomst af brugen af CHM er sammensætningen af CHM-recept for eksem uklar, og sådanne undersøgelser mangler. Det er vigtigt at analysere disse recept for at afklare den rolle, CHM kan spille i behandlingen af eksem og også i udvælgelsen af egnede kandidater til kliniske forsøg og bænkestudier, især når CHM, der anvendes i daglig praksis, kan være forskellig fra klassisk TCM . Derudover kan den høje heterogenitet i CHM rapporteret i metaanalyser af systematiske gennemgange være relateret til manglende information om CHM-recepter anvendt i klinisk praksis .
et CHM-netværk er nyttigt til at forstå begrundelsen for CHM-recept gennem en grafisk demonstration af forholdet mellem CHM ‘ er . Netværksanalyse er især vigtig, når man prøver at forstå, hvordan recept er lavet, da TCM-læger ofte kombinerer fem til seks CHM ‘er i en recept fra hundreder af tilgængelige CHM’ er . Valget af CHMs afhænger hovedsageligt af egenskaberne ved de andre CHM ‘ er, såsom fire Chi og fem varianter, i samme recept. Specifikke forbindelser mellem par af CHM ‘ er, såsom urtepar, er nøglekomponenterne i CHM-recept, og således kan der dannes et sofistikeret CHM-netværk . Derudover kan yderligere undersøgelser af effekten og de aktive ingredienser lettes på basis af et CHM-netværk .
denne undersøgelse havde til formål at identificere et CHM-netværk til behandling af eksem, sammensat af almindeligt anvendte CHM ‘ er og kombinationer ved at analysere en landsdækkende receptdatabase. Disse fund er ikke kun nyttige til at kende begrundelsen for CHM-formulering, men også gavnlige for yderligere undersøgelser, når de vælger deres kandidater.
2. Materiale og metoder
2.1. Datakilde
et tværsnits CHM-receptpligtigt datasæt opnået fra National Health Insurance Research Database (NHIRD), Thailand, blev brugt i denne undersøgelse. National Health Insurance (NHI) – programmet blev oprettet i 1995 og tilbyder i øjeblikket omfattende lægehjælp til over 99% af 23-millioner befolkningen. Alle oplysninger, der kræves til NHI-refusion, inklusive køn, fødselsdato, årsager til besøg og interventioner (inklusive medicin, hyppighed og varighed), undersøgelser bestilt af lægerne, recepter og udgifter, digitaliseres og opbevares i NHIRD. Patientens identifikationsnummer er krypteret i NHIRD, og dermed kan en persons sande identitet ikke spores. For at verificere årsagen til hvert besøg registreres op til tre diagnoser ved hjælp af International Classification of Diseases, niende Revision, klinisk modifikation (ICD-9-CM) koder. Desuden kræves den første diagnosekode for at være hovedårsagen til hvert besøg. Pålideligheden af ICD-9-CM-kodning som årsager til besøg er bevist, og selve NHIRD er med succes blevet brugt til mange undersøgelser, herunder kernebehandlinger fra receptanalyse og analyse af egenskaberne hos patienter, der får TCM . Derudover er brugen af CHM unik i Danmark. Refusioner for både CHM og vestlig medicin (masseødelæggelsesvåben) foretages ens, og derfor kan patienter frit vælge behandlinger uden bias. På grund af den høje dækning af NHI kan resultaterne af analyse ved hjælp af recept ses som en generel konsensus, og potentiel selektions-eller henvisningsforstyrrelse kan derfor elimineres effektivt .
2.2. Undersøg emner
for at identificere besøg foretaget til TCM-behandlinger for eksem, en enkelt diagnose af eksem (ICD-9-CM kode: 692.blev brugt. Eksem består af en række vedvarende dermatologiske manifestationer, herunder hudpruritus, erytem, hævelse og lichenificering med fremtrædende ridser. Besøg med en anden ICD-9 CM-kode end 692.ICD-9-cm koder i den anden eller tredje diagnose blev udelukket for at minimere potentiel forvirrende bias på recept forårsaget af comorbiditeter.
2.3. Kinesisk urtemedicin receptpligtig datasæt
alle besøg med CHM-recept for eksem i løbet af 2011 blev brugt til at konstruere CHM-receptpligtig datasæt. Herbal formler (Hf) og enkelte urter (SH) er de eneste former for CHM refunderes af NHI i Danmark. Sh, såsom Angelica sinensis (Dang Gui), inkluderer urter, dyredele og mineraler registreret i TCM materia medica, mens HF, f.eks. HF og SH forarbejdes til en koncentreret pulverform, og TCM-læger er i stand til frit at kombinere flere HF eller SH til en recept for at nå de terapeutiske mål.
2.4. Statistisk analyse
anvendelse af association rule mining (ARM) med social netværksanalyse (SNA) på store receptpligtige datasæt er nyttigt til at udforske CHM-netværk, som vi tidligere rapporterede . ARM bruges til at identificere almindeligt anvendte CHM ‘ er og deres kombinationer, mens CHM-netværket kan etableres ved at inkorporere CHM-kombinationer i SNA. ARM er en af de mest almindeligt anvendte data-mining teknikker og er blevet brugt i vid udstrækning til at undersøge forholdet mellem undersøgelsesmål såsom kombinationer af CHM ‘ er, coprescriptions af masseødelæggelsesvåben narkotika, comorbiditeter af sygdomme, og TCM syndrom . To afgørende faktorer, støttefaktor og tillidsfaktor, bruges i ARM-modellen til at udforske almindeligt anvendte ChMS-og CHM-kombinationer. Støttefaktor repræsenterer forekomsten af en individuel CHM, og tillidsfaktor repræsenterer styrken af forbindelsen mellem CHM ‘ er. En højere støttefaktor for en CHM betyder, at CHM bruges mere almindeligt, mens et højere niveau af tillidsfaktor mellem to CHM ‘ er betyder, at forholdet er tættere. Den detaljerede algoritme blev beskrevet i vores tidligere arbejde . Tærsklerne for støtte-og tillidsfaktorer blev sat til henholdsvis 1% og 30% ifølge vores erfaring i analysen af CHM for urticaria .
forholdet mellem CHM ‘ er er illustreret af SNA, som er en kraftfuld analytisk metode til at præsentere et sofistikeret CHM-netværk ved hjælp af den hierarkiske klyngemetode . Flere målinger bruges til at karakterisere CHM-netværket, herunder modularitet, grad og centralitet . Grad repræsenterer hyppigheden af forbindelser til en bestemt CHM, og modularitet repræsenterer konditionen af CHM-klyngedannelse. Når den bedste modularitet er erhvervet, klassificeres CHM ‘ er med tættere forhold som en klynge, hvor forhold mellem forskellige klynger er så fjerne som muligt. Den detaljerede algoritme blev rapporteret i en tidligere undersøgelse . Denne grafiske præsentation af CHM-kombinationsmønstre er nyttig til at forstå CHM ‘ s rolle i behandling af forskellige sygdomme, herunder eksem. Open source-programmet ” R ” med “arule” – pakken blev brugt til at opnå vigtige CHM-kombinationer og visualisere CHM-netværket i denne undersøgelse.
3. Resultater
der blev lavet 381.282 CHM-recepter til 132.971 eksempatienter i 2011. De fleste CHM-brugere var kvinder (62,6%), de fleste var mellem 21 og 30 år, og mere end to tredjedele var voksne (tabel 1). I alt 661 CHM ‘er, inklusive SH og HF, blev anvendt, og i gennemsnit blev der anvendt ca.5,8 CHM’ er pr. recept. Flere CHM ‘er blev almindeligt anvendt i en recept, og mere end 90% af recepterne var sammensat af mindst to CHM’ er (Figur 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
af de 661 tilgængelige CHM ‘er, der anvendes til behandling af eksem i CHM-receptpligtig datasæt, er de 10 mest almindeligt anvendte CHM’ er (inklusive SH og HF) vist i tabel 2 og 3. HF var den mest anvendte HF (24.1%) efterfulgt af Ching-Shang-Fang-Feng-Tang (14,9%), Chang-Fang-Huo-Ming-Yin (12,5%) og Huang-Lian-Jie-du-Tang (10,9%) (tabel 2). Blandt alle Sh blev Forsythia suspensa mest almindeligt anvendt (17,0%) efterfulgt af lacryma-jobi (Yi Yi Ren) og taraksacum mongolicum (Pu Gong Ying), der tegner sig for henholdsvis 12,7% og 12,1% af alle recepter (tabel 3). TCM-lægerne ordinerede normalt HF ved tre til fire gange højere dosis end SH, omkring 4 gm/dag for HF og 1-1, 5 gm/dag for SH (tabel 2 og 3).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
fireogfyrre vigtige CHM-kombinationer blev undersøgt i denne undersøgelse, hvoraf de 10 mest almindelige er anført i tabel 4. Lonicera japonica (Jin Yin Hua) med Forsythia suspensa (5,0% af alle recepter) var den mest almindelige kombination (5,0% af alle recepter), fulgt nøje af Dictamnus dasycarpus (4,8% af alle recepter) (Tabel 4). Det syntes at have en vigtig rolle i behandlingen af eksem, da det blev brugt i 4 ud af 10 kombinationer. Derudover blev vigtigheden af dets rolle i behandling af eksem tydeligt vist, når alle signifikante kombinationer af CHM ‘ er blev grupperet af SNA.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
syv klynger blev fundet i CHM-netværket til behandling af eksem ved at analysere alle CHM-kombinationer som illustreret i figur 2, Hvor større cirkler og tykkere forbindelseslinjer repræsenterede en højere forekomst af CHM og kombinationen, henholdsvis. Hver klynge havde et overvejende TCM-syndrom som angivet ved anvendelse af egenskaberne for hver CHM på netværket; for eksempel blev CHMs for vindfugtighed og varmesyndrom overvejende grupperet i klynge 1 (Figur 2). CHM ‘ er i den samme klynge havde stærke sammenkoblinger, mens nogle klynger blev brugt i kombination, for eksempel klynge 1 (vind-fugt-varmesyndrom) med klynge 6 (vindsyndrom) og klynge 2 (varmetoksinsyndrom) med klynger 4 (blodvarme), 5 (varmetoksin) eller 6 (vind). CHM var i centrum af den største klynge i CHM-netværket (figur 2).
de farmakologiske mekanismer for CHM blev derefter adgang til i en PubMed-søgning og er opsummeret i tabel 5 (Sidste adgang til dato: 2014/6/30). Antioksidering, anti-inflammation og antiallergiske virkninger blev ofte fundet blandt de almindeligt anvendte CHMs. Imidlertid var CHM den eneste CHM, der angiveligt havde alle virkningerne. Der blev rapporteret om antimikrobielle virkninger i nogle af CHM ‘ erne, herunder Huang-Lian-Jie-du-Tang, Forsythia suspensa (Lian Chiao) og Lonicera japonica (Jin Yin Hua).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Diskussion
så vidt vi ved, er dette den første landsdækkende undersøgelse, der undersøger et CHM-netværk til behandling af eksem. I denne undersøgelse var de fleste CHM-brugere voksne kvinder, hvilket er kompatibelt med tidligere rapporter, hvor topalderen for forekomsten af eksem blev rapporteret at være fra 18 Til 29 år . TCM-lægerne ordinerede almindeligvis flere CHM ‘er med et gennemsnit på 5,8 CHM’ er pr.recept og mere end 90% af recepterne indeholdende mere end 3 CHM ‘ er i denne undersøgelse (Figur 1). Dette resultat ligner vores tidligere arbejde med urticaria (i gennemsnit 5,46 CHMs pr .recept), og dette kan være relateret til det faktum, at både urticaria og eksem er sygdomme med en kompliceret patogenese.
vi foreslår et CHM-netværk til behandling af eksem, herunder de almindeligt anvendte CHM ‘ er og deres forhold i denne undersøgelse, og dette netværk kan være gavnligt for at forstå den komplicerede CHM-behandlingsmodel, “TCM pattern identification and treatment” eller “bian-Jeng-lun-JHI” på kinesisk . “TCM-mønster” er en kortfattet oversigt over patientens symptomer i henhold til TCM-teorien, og CHM ‘ er er ordineret til TCM-mønsteret. På grund af variation i patientens manifestationer kan flere TCM-mønstre identificeres for en enkelt sygdom, og det kan eksistere i en anden grad hos hver patient. For at klare disse kombinerede TCM-mønstre bruger TCM-læger normalt flere CHM ‘ er rettet mod bestemte mønstre i en recept, og således bruges et CHM-farmakologinetværk med begrebet “multiple target, komplekse sygdomme” . Derfor er det vigtigere at undersøge CHM-kombinationer og opførelsen af et CHM-netværk end kun at studere en individuel CHM. For at nå dette mål blev SNA brugt til grafisk at demonstrere CHM-netværket i denne undersøgelse. Modularitet, den afgørende parameter, der blev brugt til at udforske klynger, resulterede i, at hver klynge af CHM ‘er havde stærke forbindelser inden for klyngen og svage forbindelser mellem klyngerne, og denne proces er ens, når man ordinerer CHM’ er. TCM-læger vælger normalt en gruppe CHM ‘er til det vigtigste TCM-mønster og tilføjer derefter andre CHM’ er til mindre TCM-mønstre eller symptomer. På grund af dette er SNA blevet brugt til at analysere CHM-netværk for mange sygdomme .
vores foreslåede CHM-netværk til eksem er grafisk demonstreret i figur 2 og kan være en værdifuld reference for TCM-læger, når de vælger CHMs til visse TCM-mønstre blandt eksempatienter fra det enorme antal tilgængelige CHMs. Ved anvendelse af CHM ‘ s egenskaber i CHM-netværket kunne TCM-mønster-CHM-relationerne ses, selvom oplysningerne om TCM-mønsteret for hver patient ikke blev leveret i det originale datasæt. CHM for vind-fugt-varmemønsteret udgjorde den største klynge, mens varmemønsteret eksisterede i næsten alle klyngerne, hvilket svarer til en tidligere undersøgelse . Fugt-varmemønsteret er kendetegnet ved hudkløe, erytem, lokal varme, udflod og hævelse i tilbagefald og er normalt forårsaget af kroniske inflammatoriske dermatologiske processer . Disse manifestationer er diagnostiske træk ved eksem, og den høje forekomst af dette mønster kan være relateret til det våde klima i Thailand . Desuden er vindmønsteret kendetegnet ved hurtige bevægelser og hurtige ændringer i dermatologiske symptomer og præsenterer også som de vandrende hudlæsioner omkring hele kroppen, der almindeligvis findes blandt eksempatienter. Derfor, kombinationer af vind, fugt, og varme udgør størstedelen af TCM-mønstre blandt eksempatienter, og derfor bruges specifikke CHM ‘ er til de forskellige kombinationer af disse mønstre.
KFS viste sig at være den vigtigste CHM til behandling af eksem af alle CHM ‘er, da det var kernen i klynge 1 (vind-fugt-varmemønster), og mange andre CHM’ er blev kombineret med KFS for effektivt at behandle eksem (Tabel 4). CHM er blevet brugt som CHM i hundreder af år til at udvise vindfugtighed og varme til kløe, erytem og hævelse af hudlæsioner med udflod, og dets effektivitet til behandling af atopisk dermatitis er blevet bevist . Derudover er det rapporteret, at KFS har mere omfattende antiinflammatoriske, antiallergiske og antioksidative virkninger ved behandling af eksem sammenlignet med andre CHM ‘ er, der anvendes til eksem . Ved at modulere ubalancen mellem Th1-og Th2-celler kan HS reducere niveauerne af serum IL – 4 og interferon gamma, som derefter kan korrigere patientens sammensætning og lindre symptomer . Denne brede vifte af handlinger på både farmakologisk mekanisme og TCM-mønster kan være årsagen til, at KFS er den vigtigste CHM i behandlingen af eksem.
additive effekter af andre CHM ‘er kombineret med hf’ er er også bemærkelsesværdige. TCM-læger bruger normalt andre CHM ‘er med hf’ er enten for at forbedre effektiviteten på større mønster eller for at dække andre mindre TCM-mønstre, og disse kombinationer af flere CHM ‘ er kan let ses i CHM-netværksdiagrammet. Kombinationen af Kochia scoparia og Dictamnus dasycarpus er den vigtigste komponent i klynge 1, og tilsætningen af Kochia scoparia og Dictamnus dasycarpus kan øge effekten af FFS på udvisning af fugt og varme ved at forbedre anti-inflammation og antiallergiske virkninger . Derudover kombineres Lonicera japonica (Jin Yin Hua) normalt med Forsythia suspensa (Lian Chiao) og danner centrum for klynge 2 for at behandle varmemønsteret for eksem. Denne kombination bruges også ofte med klynge 6, Schisonepeta tenuifolia (Jing Jie) og Saposhnikovia divaricata (Fang Feng), som er velkendte CHM-par, der bruges til at udvise patogen vind. Denne kombination kan have kombinerede virkninger på behandling af patienter med det største varmemønster og det mindre vindmønster. De uklare farmakologiske mekanismer for schisonepeta tenuifolia (Jing Jie) og Saposhnikovia divaricata (Fang Feng), især når de anvendes i kombination, berettiger fremtidige undersøgelser, da Lonicera japonica (Jin Yin Hua) og Forsythia suspensa (Lian Chiao) allerede dækker næsten alle patogenesen af eksem .
den antimikrobielle effekt er et andet interessant fund i CHM-netværket, hvor næsten alle klynger havde en CHM med antimikrobielle effekter. Mange CHM ‘ er med evnen til at behandle varmemønsteret har potente antimikrobielle virkninger, såsom Huang-Lian-Jie-du-Tang, Forsythia suspensa (Lian Chiao), Lonicera japonica (Jin Yin Hua), lacryma-jobi (Yi Yi Ren) og Dictamnus dasycarpus (Bai Chian Pi) . Dette fund indebærer den afgørende rolle af mikrobielle infektioner i tilbagefaldende eksem, som kun er blevet foreslået i tidlige rapporter; sådanne infektioner behandles imidlertid ikke rutinemæssigt på grund af bekymring for lægemiddelresistens . Ikke desto mindre kan brugen af CHM forbedre medfødt immunitet og tilvejebringe en alternativ metode til at kontrollere mikrobielle infektioner såvel som til direkte udryddelse af mikrober. For eksempel er Huang-Liang-Jie-du-Tang rapporteret at øge makrofagernes fagocytiske evne, og det er rapporteret, at lacryma-jobi (Yi Yi Ren) øger antallet af perifere cytotoksiske T-celler og NK-celler . Derfor kan kombination af disse antimikrobielle CHM ‘ er med konventionel terapi være en potentiel terapi til kontrol af ildfast eksem.
5. Konklusion
denne undersøgelse er den første farmakoepidemiologiske undersøgelse, der foreslår et CHM-netværk til behandling af eksem. Gennem visualisering af netværket kan kerne-CHMs-og CHM-kombinationer for de tilsvarende TCM-mønstre og begrundelsen bag CHM-formuleringerne tydeligt ses. Disse resultater af denne undersøgelse kan betragtes som en konsensus blandt TCM-læger i Danmark, og de kan derfor give en værdifuld reference for både TCM-læger og forskere til at vælge egnede kandidater til klinisk praksis eller fremtidige studier.
etisk godkendelse
undersøgelsesprotokollen blev godkendt, og certificering blev undtaget af Chang Gung Memorial Foundation, Taipei, Taipei (nr. 101-2290b).
interessekonflikt
forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt med hensyn til offentliggørelsen af dette papir.
anerkendelser
dette arbejde blev støttet af et tilskud fra Chang Gung Memorial Hospital (CMRPG3B0761). Hsing-Yu Chen og Yi-Hsuan Lin er medforfattere.
