Immun Surrogatfund kan fremskynde CMV-vaccineudvikling
et Duke-Sundhedsledet forskerteam siger, at det har identificeret en nøglemarkør, der vil hjælpe med at fremskynde effektive vaccinedesign for cytomegalovirus (CMV), den mest almindelige medfødte infektion over hele verden og en førende årsag til spædbarns hjerneskade.
i en undersøgelse “Antistofbinding til nativt cytomegalovirus glycoprotein B forudsiger effektiviteten af gB/MF59-vaccinen hos mennesker”, der vises online Science Translational Medicine, beskriver forskerne et immunsurrogat, der demonstrerer, når en vaccine har fremkaldt de nødvendige antistoffer, der beskytter mod CMV-infektion. Fundet anvendes allerede til at screene potentielle vacciner.
“humant cytomegalovirus (CMV) er den mest almindelige infektiøse årsag til spædbarns hjerneskade og komplikationer efter transplantation over hele verden. På trods af den høje globale sygdomsbyrde forbliver vaccineudvikling for at forhindre infektion hæmmet af udfordringer med at generere beskyttende immunitet. Den mest effektive CMV-vaccinekandidat, der er testet til dato, er en opløselig glycoprotein B (gB) underenhedsvaccine med MF59 adjuvans (gB/MF59), som opnåede 50% beskyttelse i flere historiske fase 2 kliniske forsøg,” skriver efterforskerne.
“de vaccine-fremkaldte immunresponser, der gav denne beskyttelse, er forblevet uklare. Vi undersøgte de humorale immunkorrelater for beskyttelse mod CMV-erhvervelse i populationer af CMV-seronegative unge og postpartum kvinder, der modtog gB/MF59-vaccinen. Vi fandt ud af, at GB/MF59-immunisering fremkaldte forskellige CMV–specifikke immunoglobulin G (IgG)-bindende profiler og IgG-medierede funktionelle reaktioner hos unge og postpartum-vaccinerede med heterolog CMV-stammeneutralisering observeret primært hos unge vaccinerede.”
” ved hjælp af Straffet multipel logistisk regressionsanalyse bestemte vi, at beskyttelse mod primær CMV-infektion i begge kohorter var forbundet med serum-IgG-binding til gB til stede på en celleoverflade, men ikke binding til det opløselige vaccineantigen, hvilket antyder, at IgG-binding til celleassocieret gB er et immunkorrelat af vaccineeffektivitet. Til støtte for dette identificerede vi gB-specifikke monoklonale antistoffer, der differentielt genkendte opløselige eller celleassocierede gB, hvilket afslørede, at der er strukturelle forskelle i celleassocieret og opløselig gB er relevante for dannelsen af beskyttende immunitet. Vores resultater fremhæver vigtigheden af den indfødte, celleassocierede gB-konformation i fremtidig CMV-vaccinedesign.”
” CMV er blevet anerkendt som en topprioritet for vaccineudvikling i mere end 20 år, men vi forbliver uden en godkendt vaccine. Dette arbejde giver en måde at sikre, at nuværende og fremtidige vaccinekandidater stimulerer et effektivt immunrespons,” sagde seniorforfatter Sallie Permar, MD, professor i afdelingerne for pædiatri, Immunologi, Molekylær Genetik og Mikrobiologi og patologi ved Duke University School of Medicine.
” vi er uden grund for vacciner, der skal udvikles for at beskytte mod denne virus, som inficerer 40,000 spædbørn om året alene i USA, hvor en tredjedel af disse børn udvikler permanent høretab, hjerneskade eller neuro-udviklingsforsinkelser,” tilføjede Permar.
Permar og kolleger, herunder hovedforfatter Jennifer A. Jenks, en MD/ph.d. – kandidat hos Duke, undersøgte immunresponserne, der beskyttede mod CMV-infektioner hos kvinder, der modtog undersøgelsesproteinvaccinen gB/MF59. Hovedkomponenten i denne vaccine var CMV-proteinet “gB”, som virussen bruger til at komme ind i humane celler.
undersøgelsesvaccinen forventedes at generere et immunrespons, der kunne forhindre CMV i at komme ind i værtsceller. Det var omkring 50% effektivt til forebyggelse af CMV-infektion i flere Fase 2 kliniske forsøg, men en acceptabel CMV-vaccine skulle være mindst 70% effektiv.
forskerne fandt, at beskyttelse mod CMV-infektion var forbundet med tilstedeværelsen af antistoffer i blodet, der binder til målproteinet gB, når det præsenteres på en celleoverflade, men ikke til gB, når det er i dets opløselige, fritflydende form, der anvendes i gB/MF59-vaccinen.
dette fund antyder, at fremtidige CMV-vacciner skal designes til at målrette mod den passende konformation af gB. Derudover rapporterer forskerne, at tilstedeværelsen af disse antistoffer kan bruges til at forudsige den potentielle effektivitet af fremtidige kandidatvacciner.
“dette er et vigtigt immunologisk endepunkt for vaccineudvikling og evaluering,” sagde Jenks. “Dette kunne tjene som et surrogat til vurdering af antiviral funktion og kunne hjælpe med vaccineevaluering i prækliniske og tidlige fase kliniske forsøg.”
