Intravenøs clonidin: en nyttig og Sikkerhedssedation for kritisk syge børn

mål

for at bestemme nytten og sikkerheden ved intravenøs infusion af clonidin hos kritisk syge børn.

metoder

prospektiv observationsstudie med et enkelt center fra januar 2013 til December 2014. PICU af Hospital Sant Joan D.

resultater

73 patienter blev inkluderet. Median alder 7,9 måneder. Årsager til optagelse: respirationssvigt (42,5%) og post-hjertekirurgi (30,1%). Median PICU opholdets længde: 14 dage. 72 patienter blev intuberet. Mediandagene for anvendelse af clonidin var 4. Årsag til at vælge clonidin: at forbedre forudgående sedation. Vi fandt ingen større bivirkninger, men nogle asymptomatiske bradykardi.

konklusioner

Clonidin synes at være et godt alternativ til sedation hos kritisk syge børn.

nøgleord

Clonidin, Sedation, kritisk sygt barn

introduktion

kritisk syge børn, der er indlagt på pædiatrisk intensivafdeling (PICU), modtager ofte analgesi og sedation for smerte, komfort og sikkerhed. Desuden inkluderer de nye mål for sedation vedligeholdelse af det neuromuskulære systems funktion tidligt efter ventilationsstøtte, synkronisering af patienten til ventilatoren og minimering af cirkulationsbivirkninger, mens patientens komfort og kognitive evner afbalanceres .

opioider og Benodiasepiner er de hyppigst administrerede, men langvarig brug af disse lægemidler er forbundet med tolerance og tilbagetrækning, undertrykkelse af åndedrætsdrev med langvarig ventilation, forstoppelse og forsinket enterisk fodring .

clonidin er en blandet alfa-1-og alfa-2-adrenoceptoragonist med en overvejende alfa-2-virkning . Det har en beroligende virkning medieret ved binding til postsynaptiske alfa-2-receptorer i pontin locus ceruleus, hvilket reducerer noradrenerg output og derved letter affyringen af hæmmende neuroner, hovedsageligt gamma-aminosmørsyresystemet. Clonidin har en analgetisk virkning gennem binding til alfa-2 receptorer i dorsal horn og supra-spinal steder og derved reducere frigivelsen af p stof . Det forårsager også perifer vasodilatation og et fald i systolisk blodtryk, puls og hjerteproduktion ved at nedsætte det sympatiske nervesystems aktivitet. Clonidin har varierende grad af affinitet for andre cellulære komponenter kaldet Nonadrenerge bindingssteder (NAIBS). Det ser ud til, at den hypotensive virkning af clonidin skylder mere deres affinitet for en type NAIBS, kaldet i1-receptorer .

da clonidin er lipidopløseligt, trænger det ind i blod-hjerne-barrieren for at nå hypothalamus og medulla . Det kræver ikke omdannelse til et andet stof før dets virkning, og omkring 20-40% er bundet til protein. 50% af lægemidlet metaboliseres i leveren til inaktive metabolitter, der udskilles i urinen med en halveringstid på 8-18 timer .

Clonidin kan give dosisafhængig sedation med kardiovaskulær stabilitet og en mærkbar mangel på lægemiddeltolerance og tilbagetrækning. Disse egenskaber antyder, at clonidin kan være et nyttigt kontinuerligt intravenøst beroligende middel hos det kritisk syge barn .

anvendelsen af clonidin i pædiatri er vokset i løbet af de sidste 10-15 år . Flere undersøgelser beskriver de gavnlige virkninger af clonidin til præmedicinering i pædiatrisk anæstesi, forebyggelse af fremkomst agitation, forlængelse af postoperativ analgesi som et supplement til regionalbedøvelse, reduktion af forekomsten af postoperativ opkastning og behandling af fremkomst delirium . Clonidin kan også anvendes i opiat tilbagetrækning behandling, attention deficit/hyperactivity disorder, Tourettes syndrom, schisofreni og Korsakoff syndrom .

rapporter om dets anvendelse som et intravenøst beroligende middel og smertestillende middel til spædbørn og i PICU er imidlertid ikke undersøgt tilstrækkeligt .

det første mål med denne undersøgelse var at beskrive brugen af den intravenøse clonidininfusion sammen med andre beroligende midler. Bivirkninger af clonidin blev også registreret i vores undersøgelse, som var det andet mål.

materialer og metoder

dette er en prospektiv observationsstudie med et enkelt center for at undersøge effekten og sikkerheden af intravenøs infusion af clonidin hos kritisk syge patienter.

undersøgelsen blev udført fra januar 2013 til December 2014 på den pædiatriske intensivafdeling fra et tertiært plejehospital (Hospital Sant Joan De D Kurru) i Barcelona (Spanien).

vi inkluderede alle patienter behandlet med kontinuerlig infusion af clonidin indlagt på PICU. Vi har ingen eksklusionskriterier.

de indsamlede data omfattede køn, alder, pædiatrisk risiko for dødelighed (prisme), årsag til optagelse, opholdstid på PICU, dage med mekanisk ventilation og inotroper, clonidin maksimal og minimumsdosis, grund til valg, grund til tilbagetrækning og samtidig sedation.

i henhold til vores protokol starter vi intravenøs clonidin som et supplement til sedation efter 7 dages intubation med det formål at fravænne andre beroligende midler og som forebyggelse af tilbagetrækning. Det bruges også til hæmodynamisk ustabile patienter (defineret som blodtryk mindre end 10.percentil) som en første mulighed i stedet for midasolam, eller når vores patienter har været ustabile, efter at midasolam blev startet.

denne undersøgelse blev godkendt af det lokale etiske udvalg. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle forældre.

statistik

kategoriske variabler blev udtrykt som procenter og kontinuerlige variabler som medianer med 25-75 interkvartilintervaller. Vi brugte Student ‘ s t test til at sammenligne medianerne, afhængigt af fordelingen. Statistisk signifikans blev defineret ved P

resultater

årsagerne til at stoppe clonidin var: før ekstubation hos 12 patienter (16,4%), langsomt fald i doser og skift til oral administration hos 52 (71,2%) og patientens død af andre årsager hos 5 (6,8%). Hos 4 patienter (5.5%) clonidin blev stoppet på grund af sinusbradykardi (hjertefrekvens mindre end 10.percentil), der forsvandt efter seponering af behandlingen. Disse patienter har ikke andre grunde til at lide bradykardi.

der var ingen alvorlig bivirkning af clonidin på hjerterytmen. Clonidin forårsagede ikke lavt blodtryk, hvilket resulterede i yderligere inotropisk behov for at nå målblodtrykket.

Diskussion

så vidt vi har gennemgået, er denne undersøgelse en af de største prospektive undersøgelser af intravenøs clonidinadministration med fokus på kritisk syge børn. I de senere år er der imidlertid set en stigning i undersøgelser om brugen af alfa-agonister, som vist i den systematiske gennemgang, der for nylig blev offentliggjort i litteraturen . Dataene er meget heterogene, hvilket forhindrer at få gode konklusioner.

efter vores erfaring brugte vi intravenøs clonidin til et stort antal pædiatriske patienter med en bred vifte af alder og patologi; de to vigtigste årsager til indlæggelse var imidlertid respirationssvigt og post-hjertekirurgi.

Clonidin bruges regelmæssigt som smertestillende og beroligende middel i UK PICU . Konsensusretningslinjer for sedation og analgesi hos kritisk syge børn anbefaler en dosis intravenøs clonidin på 0,1-2 mcg/kg/h . I vores undersøgelse brugte vi et dosisområde op til 3 mcg/Kg/h. selvom vi ikke identificerede signifikante bivirkninger ved de højere doser, vi brugte, forhindrer vores lille prøvestørrelse os i at drage konklusioner om sikkerhed ved de højeste doser.

hovedårsagen til at bruge clonidin var at forbedre tidligere sedation (80,8%), som det blev beskrevet i kritisk plejeindstilling . Clonidin har en multifacetteret profil: sedation kombineret med ophidselighed og bevarelse af åndedrætsdrev, der muliggør anvendelse af moderne ventilationsteknikker med reduceret intrathoracisk tryk og derfor bedre fravænning fra mekanisk ventilation. Pichot, et al. beskriver også en reduktion af iltforbrug, bevarelse af nyrefunktion, reduktion af proteinmetabolisme, fald i arteriel impedans, forbedring af venstre ventrikulær ydeevne, bevarelse af vaskulær reaktivitet over for eksogene aminer, bevarelse af hjerte barorefleksreaktivitet, bevarelse af vasomotorisk barorefleksaktivitet kombineret med et nedsat tryksætpunkt og forbedring af vævsperfusion .

vi brugte også intravenøs clonidin som forebyggelse af tilbagetrækning (11%). I nogle undersøgelser viste det sig at være et effektivt analgetikum og beroligende middel, og det sikrede hæmodynamisk stabilitet ved at mindske abstinenssymptomer som hypertension, takykardi og feber efter hjerte-kar-kirurgi hos spædbørn behandlet med fentanyl i alderen 0-24 måneder .

de vigtigste undersøgelser blev offentliggjort i 2014 af ulv, et al. og Hunseler, et al., som konkluderede, at clonidin som intravenøs kontinuerlig infusion er et godt alternativ kombineret med andre beroligende midler . Vores patienter fik andre beroligende midler, der var forbundet med clonidin som opiater, hvilket gjorde det muligt at reducere dosis af disse lægemidler markant.

faldet i sedation efter associeringen af intravenøs clonidin var især signifikant i opiater, lægemidler, der kunne have vigtige bivirkninger. Denne kendsgerning er især relevant, fordi den giver os mulighed for at forbedre den globale sikkerhedsprofil hos vores patienter.

i den første undersøgelse udført af ulv, et al. i en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse behandlede de 61 patienter med clonidin sammenlignet med 59 patienter. De konkluderer, at clonidin sandsynligvis vil være et omkostningseffektivt beroligende middel i PICU sammenlignet med midasolam. Rebound-hypertension syntes ikke at være et væsentligt problem, men på grund af dets virkninger på hjerterytmen skal der tages specifik kardiovaskulær opmærksomhed under belastning og tidlig infusionsfase.

i den anden undersøgelse, der blev udført af H Kursnseler , indskrev de 212 nyfødte og spædbørn yngre end 2 år i en randomiseret og dobbeltblind undersøgelse. Patienterne fik clonidin (100) eller placebo (112) på dag 4 efter intubation, og fentanyl og midasolam blev justeret for at opnå et defineret niveau af analgesi og sedation. Forfattere konkluderer, at en kontinuerlig infusion af clonidin (1 mcg/kg/time) hos ventilerede nyfødte reducerede efterspørgslen efter fentanyl og midasolam med dybere niveauer af analgesi og sedation uden væsentlige bivirkninger. Ifølge disse undersøgelser synes clonidin at være et godt alternativ for at reducere dosis af sedativer, som vi observerede i vores undersøgelse.

i en anden undersøgelse udført af Ambrose gav intravenøs clonidin i kombination med midasolam dosisafhængig sedation hos ventilerede kritisk syge børn uden bivirkninger på kardiovaskulær ydeevne og opnåede tilfredsstillende sedationsscore. Det er vigtigt, fordi fireoghalvtreds af vores patienter krævede inotrop behandling, og at sikre hæmodynamisk stabilitet er en vigtig kendsgerning, når man beslutter, hvilket beroligende middel der passer til hver patient. Selvom en af virkningerne af clonidin er hypotension, har vi i vores undersøgelse ikke observeret det. Sandsynligvis det faktum, at mange patienter gennemgik inotrop behandling, undgik denne effekt, på trods af at de ikke behøvede at øge doserne markant.

Duffet, et al. undersøgte virkningerne af oral clonidin (5 mcg/kg) hos mekanisk ventilerede børn. De indskrev børn i alderen 1 måned til 18 år i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret pilotforsøg. De konkluderer, at clonidin kan være en god adjuvans til sedation hos disse patienter . Selvom der er forskellige administrationsveje, fokuserede vores undersøgelse på intravenøs infusion. Fordele og ulemper synes at være ens.

Lavery, et al. har rapporteret en langvarig brug på omkring fire og en halv måned hos en kritisk syg nyfødt som et supplement til sedation og smertebehandling .

udseendet af atrioventrikulær blok er gentagne gange blevet beskrevet som en bivirkning af Clonidin . Clonidin fører til sinusafmatning og depression af nodal ledning, hvilket er af mindre betydning end dem, der observeres efter administration af beta-blokker. Forlængelse af PR-intervallet er mere fremtrædende, når baseline-PR-intervallet er langt .

Dayson rapporterede et casestudie af en 10-årig dreng med sinus dysrytmi, bradykardi (Sats 46 slag/minut), første grads hjerteblok og flere ikke-ledede P-bølger. I 1994 beskrev Chandran unormale EKG-fund hos børn, der tog relativt lave doser af Clonidin . Dog Kofoed, et al. demonstreret nødvendigheden af EKG ‘ er før behandling ved vurdering af hjerteeffekter og vanskeligheden ved at adskille medikamentinducerede ændringer fra variabilitet, der ikke er relateret til lægemiddeleffekter. I deres undersøgelse observerede de flere abnormiteter, som kunne have været tilskrevet hjerteeffekter af clonidin i fravær af data før behandling, og en vis variation, som ikke skyldtes lægemiddeleffekter, men variabilitet i måling af EKG ‘ er over tid.

i vores undersøgelse oplevede vi ingen alvorlige bivirkninger af clonidin på hjerterytmen, og selvom clonidin hos fire patienter blev stoppet efter sinus bradykardi, var det asymptomatisk og løst efter ophør af behandlingen, som også er beskrevet i literatura . Disse patienter havde samme alder og modtog lignende doser af clonidin end dem, der ikke led bradykardi.

den respiratoriske depressive virkning er blevet beskrevet i clonidinforgiftning af børn 19 og flere sagsrapporter, der beskriver apnø hos premature spædbørn, tidligere premature spædbørn og nyfødte i forbindelse med kaudal Clonidin .

denne undersøgelse har nogle begrænsninger. Den første er, at vores data er baseret på en enkelt hospitalsundersøgelse udført med en relativt lille stikprøvestørrelse, der manglede statistisk styrke. Vi brugte ikke sedation/abstinensresultater til at evaluere effektiviteten af lægemidler på tidspunktet for undersøgelsen, kun lægens skøn. I øjeblikket er brugen af disse scoringer standardiseret i vores enhed. For det andet sammenlignede vi ikke clonidin med deksmedetomidin, fordi vi ikke havde dette lægemiddel på vores hospital. Der er ingen sammenligninger mellem clonidin og deksmedetomidin i litteraturen med hensyn til effektivitet eller bivirkninger, kun sammenligninger af hvert lægemiddel separat med resten af beroligende midler. Det kunne være et interessant punkt at studere. Endelig, ikke at være en randomiseret undersøgelse, har vi ikke sammenlignet effektiviteten af dette lægemiddel i forhold til andre beroligende midler.

yderligere prospektive undersøgelser af clonidin som et supplerende beroligende middel er berettiget og bør omfatte streng regulering af samtidig administrerede opioider og benodiasepiner for at minimere de variabler, der kan forvirre fortolkningen af patientens svar.

konklusion

clonidin i kontinuerlig intravenøs infusion er et godt lægemiddel til brug som beroligende middel eller til behandling af abstinenssyndrom. Derudover reducerer det signifikant andre beroligende stoffer, som kan have vigtige bivirkninger. Der er lidt erfaring i vores miljø, men det ser ud til at være et sikkert stof.

etisk godkendelse

denne undersøgelse blev godkendt af det lokale etiske udvalg. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle forældre.

finansiel støtte

ikke nødvendig.

interessekonflikt

ingen erklæret.

1. Pichot C, Ghignon M, Kvintin L (2012) Deksmedetomidin og clonidin: fra anden til første linje beroligende midler i den kritiske plejeindstilling? J Intensiv Pleje Med 27: 219-237.
2. Hunseler C, Balling G, Rohlig C, Blickheuser R, Trieschmann U, et al. (2014) kontinuerlig infusion af clonidin hos ventilerede nyfødte og spædbørn: et randomiseret kontrolleret forsøg. Pediatr Crit Pleje Med 15: 511-522.
3. Duffett M, Choong K, Foster J, Cheng J, Meade MO, et al. (2014) clonidin i sedation af mekanisk ventilerede børn: et pilot randomiseret forsøg. J Crit Pleje 29: 758-763.
4. Basker S, Singh G, Jacob R (2009) clonidin i pædiatri – en anmeldelse. Indisk J Anaesth 53: 270-280.
5. Ambrose C, salg S, hvordan R, Bevan C, Jenkins i, et al. (2000) intravenøs clonidininfusion hos kritisk syge børn: dosisafhængig beroligende virkning og kardiovaskulær stabilitet. Br J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard a, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) systematisk gennemgang og meta-analyse af effekten af intraoperative urin2-adrenerge agonister på postoperativ adfærd hos børn. Br J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) er den hypotensive virkning af clonidin og relaterede lægemidler på grund af bindingssteder? Am J Physiol 273: 1580-1584.
8. DM (2005) langvarig brug af clonidin hos et kritisk sygt spædbarn. Paediatr Anaesth 15: 694-698.
9. Malviya S, Voepel-Levis T, Ramamurthi RJ, Burke C, Tait AR (2006) Clonidin til forebyggelse af fremkomst agitation hos små børn: effektivitet og genopretningsprofil. Paediatr Anaesth 16: 554-559.
10. Bergendahl H, L, Eksborg S (2006) clonidin i pædiatrisk anæstesi: gennemgang af litteraturen og sammenligning med præmedicinering. Acta Anaesthesiol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnvist PA, Eksborg S (2005) Clonidin: et alternativ til præmedicinering hos børn. Curr Opin Anaesthesiol 18: 608-613.
12. Tryba M, Gehling M (2002) clonidin-en potent analgetisk adjuvans. Curr Opin Anaesthesiol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Otta K, Anderson BJ (2014) virkningen af clonidin på sedation efter adenotonsillektomi: en potentiel revision. Paediatr Anaesth 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger A, Lemmer J, Hubler M, Aleksandr Meskishvili V, Redlin M, et al. (2008) intravenøs clonidininfusion hos spædbørn efter hjerte-kar-kirurgi. Paediatr Anaesth 18: 217-222.
15. Hayden JC, Breatnach C, Doherty DR, Healy M, hvordan MM, et al. (2016) effektivitet af purp2-agonister til Sedation i pædiatrisk kritisk pleje: en systematisk gennemgang. Pediatr Crit Care Med 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, ulv AR (2007) nuværende Det Forenede Kongeriges sedationspraksis inden for pædiatrisk intensiv pleje. Paediatr Anaesth 17: 675-683.
17. Playfor S, Jenkins I, Boyles C, Choonara I, Davies G, et al. (2006) Konsensusretningslinjer om sedation og analgesi hos kritisk syge børn. Intensiv Pleje Med 32: 1125-1136.
18. ulven A, McKay A, Spovart C, Heather Granville, Angela Boland, et al. (2014) prospektiv multicenter randomiseret, dobbeltblind ækvivalensundersøgelse, der sammenligner clonidin og midasolam som intravenøse beroligende midler hos kritisk syge børn: SLEEPS-studiet (sikkerhedsprofil, effekt og ækvivalens i pædiatrisk intensiv Sedation). Sundhedsteknol Vurdere 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt av (1983) håndtering af indtagelse af clonidin hos børn. J Pediatr 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR, Crumpler CP, Lerman MJ (1981) overdosis af Clonidin: rapport om seks tilfælde og gennemgang af litteraturen. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, Oesterheld JR, Aadallah S, Shapiro R (1999) Case series: clonidin har ingen systematiske virkninger på PR-eller KTC-intervaller hos børn. J Am Acad Barn Adolesc Psykiatri 38: 1193-1196.
22. Maloney MJ (1995) clonidin og pludselig død. Pædiatri 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg s, Lonnvist PA (2015) forekomst af bradykardi ved ankomsten til operationsstuen efter oral eller intravenøs præmedicinering med clonidin hos børn. Pediatr 25: 956-962.
24. Galante D (2005) præoperativ apnø hos et for tidligt spædbarn efter kaudal blok med ropivacain og clonidin. Paediatr Anaesth 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholts R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999) kan en dosis på 2microg.kg (-1) kaudal clonidin forårsager respirationsdepression hos nyfødte? Paediatr Anaesth 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R, Godard J (2001) clonidin i preterm-infant caudal anæstesi kan være ansvarlig for postoperativ apnø. Reg Anesth Smerte Med 26: 83-85.