Kombineret lungefibrose og emfysem:dårligt og grimt alligevel?

emfysem er meget udbredt hos patienter med idiopatisk lungefibrose (IPF) og interstitiel lungesygdom (ILD) forbundet med reumatoid arthritis , tilstande forbundet med tobaksrygning . Kombinationen af lungefibrose og emfysem (CPFE) er blevet foreslået at være et syndrom baseret på karakteristiske kliniske , radiologiske, funktionelle og resultatfunktioner . Faktisk er patienter med CPFE reproducerbart til stede med en tydelig funktionel profil bestående af relativ bevarelse af lungevolumener og større reduktion i lungens diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) . I en banebrydende undersøgelse, brønde et al. viste, at patienter med IPF og emfysem havde højere lungevolumener med 5-10% og lavere dlco med 15% i forhold til personer med IPF alene efter justering for omfanget af ILD.

individualisering af CPFE som et syndrom har bestemt klinisk nytte , herunder med hensyn til diagnose, overvågning af sygdomsprogression, klinisk forskning og risiko for komplikationer. For eksempel er det udfordrende at identificere honningkamring på brystafbildning, da retikulation blandet med emfysem kan efterligne honningkamring . Serielle tendenser i tvungen vital kapacitet, der bruges til overvågning af IPF-progression, er mindre pålidelige i CPFE , hvilket har store konsekvenser for den rutinemæssige overvågning af IPF og for forsøgsdesign . Op til halvdelen af patienterne med CPFE Udvikler prækapillær pulmonal hypertension med en dyster prognose, og mange dør også af lungekræft .

der er dog stadig usikkerhed om, hvorvidt CPFE repræsenterer en særskilt enhed, især fordi en patogeni, der er unik for CPFE (ud over risikofaktoren for tobaksrygning, der deles af begge komponenter), endnu ikke er beskrevet, og på grund af heterogeniteten af billeddannelsesfunktioner (figur 1) . Der er akkumulerende tegn på , at emfysem og fibrose deler en række molekylære og cellulære veje, og at genetiske træk, herunder korte telomerer, kan prædisponere rygere til at udvikle både emfysem og fibrose . Desuden synes nogle træk karakteristiske for syndromet og observeres ikke i hverken IPF eller emfysem alene, især tykvæggede store cyster . Dette er imidlertid ikke tilstrækkeligt til at fastslå, at CPFE-syndromet er en særskilt enhed, og den tilfældige klynge af emfysem og fibrose (to rygerelaterede tilstande) kan stadig ikke udelukkes .

konceptuelt ville en mulig tilgang til at tackle, om CPFE-syndromet kan være en særskilt tilstand, være at demonstrere, at dens resultat adskiller sig fra IPF alene. Sammenligning af resultatet af CPFE med IPF har imidlertid afsløret meget udfordrende af en række årsager. Nogle serier af CPFE har kun inkluderet patienter med IPF og associeret emfysem, mens andre mere bredt har inkluderet andre fibrotiske ild ‘ er med en potentielt bedre prognose (fibrotisk uspecifik interstitiel lungebetændelse, deskvamativ interstitiel lungebetændelse, uklassificerbar lungefibrose). Med nogle undtagelser har de fleste undersøgelser ikke kvantificeret omfanget af fibrose og har derfor sammenlignet grupper af patienter med forskellige sygdomsgraviditeter ved baseline. Den beregnede hastighed for funktionelt fald i IPF og CPFE kan også have været påvirket af nedslidningsforstyrrelse, dvs.beregning af de gennemsnitlige ændringer i funktionsparametre kun hos forsøgspersoner , der havde overlevet, med underrepræsentation ved opfølgning af patienter med den hurtigst progressive sygdom. Som en konsekvens af disse metodologiske begrænsninger har undersøgelser hidtil stort set været ufattelige og uoverensstemmende med forskellige undersøgelser, der antyder, at CPFE kan have en værre, lignende eller endnu bedre prognose end IPF alene. En bedre vurdering af prognosen for CPFE og forudsigelige dødelighedsfaktorer i denne patientpopulation er ivrigt nødvendig for at forberede sig på fremtidige forsøg.

for at revidere dette nummer, Jacob et al. har foretaget en meget omhyggelig evaluering af billeddannelsesfunktioner i en retrospektiv kohorte på 272 på hinanden følgende patienter med IPF fra deres database. De har kvantificeret omfanget af emfysem og ILD ved baseline højopløsnings computertomografi (HRCT) ved hjælp af både visuel analyse til nærmeste 5% og computerbaseret analyse med CALIPER-programmet. Samlet set havde 39% af patienterne noget emfysem på HRCT, og som forventet havde disse mere bevarede lungevolumener end deres kolleger med IPF alene.

hovedresultatet af denne vigtige undersøgelse var, at tilstedeværelsen eller omfanget af emfysem ikke påvirkede overlevelsen efter korrektion for sværhedsgrad ved baseline. Den globale sygdomsgrad på HRCT (total grad af fibrose og emfysem) og baseline DLCO var begge forudsigelige for dødelighed, hvilket afspejler den samlede sværhedsgrad af parenkymal lungedestruktion, men tilstedeværelsen af emfysem var ikke forudsigelig for dødelighed ved justering for den samlede baseline sværhedsgrad.

dette vigtige resultat virker imidlertid kontraintuitivt, fordi det betyder, at patienter med CPFE ville opleve den samme risiko for dødelighed som dem med fibrose alene, på trods af at de har en yderligere sygdom (emfysem). Men i multivariat analyse var emfysem uafhængigt forudsigelig for dødelighed ved justering for baseline ILD-omfang (i stedet for at justere for baseline DLCO). Interessant nok korrelerede emfysem-omfanget negativt med omfanget af ILD og reproducerede tidligere undersøgelser, muligvis fordi patienter søger lægehjælp på et tidspunkt , hvor lungereserven er nedsat, og sværhedsgraden af lungeinddragelse genererer symptomer, hvad enten de er relateret til fibrose, emfysem eller en kombination af begge. Som tidligere rapporteret havde patienter med CPFE generelt mindre omfattende fibrose ved diagnosen end dem med IPF. Med andre ord havde patienter med CPFE et lignende dårligt resultat som dem med IPF alene, skønt de generelt havde en mindre grad af fibrose, og patienter med CPFE havde et dårligere resultat end dem med IPF alene i en lignende grad af ILD.

IPF syntes ikke at udvikle sig i et andet tempo, når emfysem sameksisterede, og sværhedsgraden af lungesygdommen ikke adskiller sig meget mellem undergrupper efter justering for global sygdomsgrad . Der skal dog udvises forsigtighed ved fortolkning af dette fund i afventning af bekræftelse i andre kohorter. I enhver undersøgelse, især en retrospektiv undersøgelse, men fremragende i kvalitet, er resultaterne begrænset af datasættet og patientpopulationen.

faktisk en bemærkelsesværdig begrænsning af undersøgelsen af Jacob et al. er det relativt begrænsede omfang af emfysem i undersøgelsespopulationen, og konklusionerne kan have været forskellige i en population med IPF og mere alvorligt emfysem. Næsten ingen patient havde en obstruktiv ventilationsdefekt, og kun 11% (30 ud af 272) patienter havde >15% emfysem omfang på HRCT (en tærskel, der for nylig blev rapporteret i abstrakt form, over hvilken emfysempåvirkninger ændrer sig over tid i lungevolumener). Denne lave andel kan i det mindste delvist forklare, at involvering af lungeparenchyma i emfysem eller fibrose havde en tilsyneladende sammenlignelig indvirkning på den samlede dødelighed, hvilket noget modsiger klinikernes erfaring og litteraturen, der viser forskellige satser for sygdomsprogression mellem fibrose og emfysem. Lad os tage imaginære sager som et (alt for forenklet) eksempel. Det er næppe tænkeligt, at patient A med 5% ILD-omfang og 25% emfysem-omfang og patient B med 25% ILD-omfang og 5% emfysem (patienter som dem, vi lejlighedsvis ser i klinikken), har tilstande med lignende progressionsrate og risiko for dødelighed, selvom deres globale (kumulative) sygdomsgrad er sammenlignelig; mens det er lettere at forestille sig, at patient C med 20% ILD og 0% emfysem og patient D med 10% ILD og 10% emfysem (svarende til patienter inkluderet i undersøgelsen), kan have noget sammenlignelige resultater. Som en hjemmemeddelelse i en population af patienter med begrænset omfang af emfysem, dem med CPFE har den samme prognose som dem med IPF, på trods af at de generelt har mindre omfattende fibrose, og deres fibrose kan udvikle sig i en lignende hastighed som hos personer med IPF alene, men data er ikke så robuste hos personer med mere omfattende emfysem.

et stort problem med at studere prognosen for CPFE ligger i, hvordan man tilpasser sig sygdommens sværhedsgrad, hvilket dramatisk påvirker undersøgelsesresultatet. Jacob et al. valgte at justere for den globale sværhedsgrad af lungesygdom, evalueret enten ved baseline DLCO eller ved total sygdomsgrad ved HRCT (beregnet ved at opsummere emfysem omfang og ILD omfang). Et sådant postulat indebærer noget, at funktionsnedsættelse ved emfysem svarer til funktionsnedsættelse ved fibrose, dvs.enhver form for parenkymødelæggelse ender med lignende konsekvenser, uanset mekanismen. Med denne tilgang påvirkede emfysem ikke prognosen i IPF ud over de additive virkninger af både fibrose og emfysem. Denne metode tillader imidlertid ikke evaluering af, om emfysem påvirker resultatet for et givet omfang af fibrose. Desuden eliminerer justering for DLCO som et surrogat af sygdommens sværhedsgrad yderligere forskelle mellem grupper med hensyn til risikoen for pulmonal hypertension, fordi DLCO allerede tager højde for lungevaskulopati. Da DLCO er lavere hos personer med pulmonal hypertension og hos dem, der har stor risiko for at udvikle pulmonal hypertension, gør justering for DLCO per definition det umuligt at vise en forskel i risikoen for pulmonal hypertension. I fremtidige undersøgelser ville det være interessant at vurdere, om patienter med kombineret emfysem i en lignende grad af lungefibrose (en metode anvendt i en tidligere undersøgelse af den samme gruppe) har en øget risiko for at udvikle ny debut pulmonal hypertension.

bemærk, at kvantificering af ILD-omfang ved hjælp af CALIPER var marginalt stærkere end ILD-visuelle score ved forudsigelse af dødelighed , hvilket tilføjede til nylige undersøgelser, der viste, at automatiserede kvantitative metoder har en potentiel rolle til at forudsige prognose i IPF . Omvendt var visuelle scoringer klart bedre end CALIPER score for kvantificering af emfysem, muligvis fordi automatiserede aflæsninger af destruktivt emfysem blev forvirret af honningkombning. Automatiseret kvantificering af HRCT er endnu ikke klar til prime time for patienter med CPFE.

interessant nok vurderede forfatterne også, om fordelingen af emfysem med hensyn til placeringen af lungefibrose bestemte de funktionelle virkninger af emfysem, et langvarigt spørgsmål, der kræver omhyggelig kvalitativ og kvantitativ evaluering af billeddannelse. De fandt, at isoleret emfysem (dvs .fjernt til fibrose) var uafhængigt forbundet med lavere DLCO og overførselskoefficient, men havde ingen indflydelse på tvungen vital kapacitet. I modsætning hertil var emfysem blandet inden for områder med fibrose forbundet med konserverede lungevolumener, formodentlig gennem fibrose, der opretholder de distale luftveje åbne og forhindrer deres sammenbrud. Derfor har forskellige emfysemfænotyper (figur 1) forskellige virkninger på lungefunktionen i CPFE med modsatte virkninger af emfysem på lungevolumener og gasoverførsel.

afslutningsvis undersøgelsen af Jacob et al. dramatisk forbedrer vores forståelse af prognosen for patienter med rygerelateret CPFE-syndrom og dets determinanter. Det er vigtigt, at lungefibrose kan udvikle sig med lignende hastigheder hos patienter med IPF og dem med IPF–emfysem (CPFE) og er forbundet med en høj risiko for dødelighed. En relevant konsekvens for klinikeren er, at patienter med IPF og tilhørende emfysem har brug for behandling, især når sygdomsadfærd svarer til progressiv fibrose. Fremskridt på dette område understreger yderligere, at der er behov for en international konsensusdefinition for CPFE som en forudsætning for yderligere undersøgelser og behandlingsforsøg.