komplikationer af blodtransfusion

de alvorlige farer ved transfusion (SHOT) – ordningen har indsamlet data om signifikante bivirkninger som følge af transfusion af blodkomponenter fra frivillige organisationer siden 1996. Efter gennemførelsen af EU-direktivet om Blodsikkerhed og-kvalitet i 2005 er det imidlertid nu et krav, at alle ‘blodcentre og Hospitalsblodbanker rapporterer til statssekretæren for Sundhed alle alvorlige bivirkninger, der kan henføres til blodets sikkerhed eller kvalitet.’1

i 2004 blev der udstedt 3,4 millioner blodkomponenter i Storbritannien, og 539 hændelser blev frivilligt rapporteret til SHOT. Det svarer til en stigning på 19% i forhold til 2003. Data indsamlet som rapportering blev obligatorisk er endnu ikke tilgængelige (forfatterens hjemmeside).1

alvorlige komplikationer ved blodtransfusion er beskrevet i tabel 1. Selvom immunologisk medierede reaktioner på transfusionsprodukter er potentielt alvorlige, er anæstesilæger mest tilbøjelige til at støde på dem, der vedrører massiv blodtransfusion og transfusionsrelateret akut lungeskade (TRALI). Disse bivirkninger er mest relevante for vores erhverv og vil blive diskuteret først.

massiv transfusion

en massiv blodtransfusion defineres som udskiftning af en patients samlede blodvolumen i < 24 h.2 de abnormiteter, der resulterer, inkluderer effekter på koagulationsstatus, serumbiokemi, syre–base balance og temperaturhomeostase.

koagulation

en massiv transfusion af røde blodlegemer (RBC ‘er) kan føre til en fortyndingskoagulopati, da plasmareducerede RBC’ er hverken indeholder koagulationsfaktorer eller blodplader. For det andet kan blødning som følge af forsinket eller utilstrækkelig perfusion resultere i dissemineret intravaskulær koagulation. Dette medfører forbrug af blodplader og koagulationsfaktorer og kan redegøre for den numeriske forvrængning af koagulationsundersøgelser, der forekommer ude af proportioner med mængden af blodtransfusion. Aggressiv, forventningsfuld udskiftning af koagulationsfaktorer med frisk frosset plasma (FFP), blodplader og kryopræcipitattransfusioner er nødvendige for at forhindre, at denne koagulopati bliver alvorlig nok til at forværre blødningen.2

biokemi

hypokalcæmi

RBC ‘ er i additivopløsning indeholder kun spor af citrat, men FFP og blodplader indeholder meget højere koncentrationer. Citrat binder calcium, hvilket sænker den ioniserede plasmakalciumkoncentration. Dette forhindres normalt ved hurtig levermetabolisme, medmindre patienten er hypotermisk.2 Calcium er en vigtig medfaktor, især ved koagulation, og har en nøglerolle i formidlingen af kontraktiliteten i myokardie -, skelet-og glatte muskler. Hypokalcæmi resulterer i hypotension, lille pulstryk, flade ST-segmenter og forlængede intervaller på EKG. Hvis der er kliniske, biokemiske eller EKG-tegn på hypokalcæmi, skal det behandles med langsom i.v. injektion af calciumgluconat 10% (5 ml).2

hyperkaliæmi

kaliumkoncentrationen af blod stiger under opbevaring med så meget som 5-10 mmol u−1. Efter transfusion genoprettes RBC–membranen Na+ – K+ ATPase-pumpemekanismen, og cellulær kaliumoptagelse sker hurtigt. Hyperkaliæmi forekommer sjældent under massive transfusioner, medmindre patienten også er hypotermisk og acidotisk.2

syre–base abnormiteter

hver enhed af RBC ‘ er indeholder 1-2 mmol syre. Dette genereres ud fra antikoagulantens citronsyre og fra mælkesyren produceret under opbevaring; metabolisme af denne syre er normalt meget hurtig. Citrat gennemgår levermetabolisme til bicarbonat, og under en massiv transfusion kan der forekomme en metabolisk alkalose. En patients syre-base status er også afhængig af vævsperfusion, og acidose forbedres ofte efter tilstrækkelig væskeoplivning.2

hypotermi

RBC ‘ er opbevares ved 4 liter C. Hurtig transfusion ved denne temperatur vil hurtigt sænke modtagerens kernetemperatur og yderligere forringe hæmostase. Hypotermi reducerer metabolismen af citrat og lactat og øger sandsynligheden for hypokalcæmi, metabolisk acidose og hjertearytmier. Et fald i kernetemperatur skifter dissociationskurven til venstre, hvilket reducerer vævets iltforsyning på et tidspunkt, hvor den skal optimeres. Denne reduktion i temperatur kan minimeres ved opvarmning af alle i.v. væsker og ved brug af varmetæpper med tvungen luftkonvektion for at reducere strålevarmetab.2

Transfusionsrelateret akut lungeskade

TRALI er den mest almindelige årsag til større sygelighed og død efter transfusion. Det præsenterer som et akut respiratorisk nødsyndrom (ARDS) enten under eller inden for 6 timer efter transfusion.3

kliniske træk

Hypoksæmi, dyspnø, cyanose, feber, takykardi og hypotension skyldes ikke-kardiogent lungeødem. Radiografisk udseende er af bilateral lungeinfiltration, der er karakteristisk for lungeødem. Det er vigtigt at skelne TRALI fra andre årsager til ARDS, såsom kredsløbsoverbelastning eller myokardie-eller valvulær hjertesygdom. Invasiv overvågning i TRALI viser normalt intrakardialt tryk.3

patogenese

to forskellige mekanismer til patogenesen af TRALI er blevet identificeret: immun (antistofmedieret) og ikke-immun. Immun TRALI skyldes tilstedeværelsen af leukocytantistoffer i plasma af donorblod rettet mod humane leukocytantigener (HLA) og humane neutrofile alloantigener (HNA) i recipienten. Antistoffer til stede i modtageren forårsager kun sjældent TRALI. Hos op til 40% af patienterne kan leukocytantistoffer ikke påvises hos hverken donor eller modtager. I disse tilfælde er det muligt, at reaktive lipidprodukter frigivet fra membranerne i donorblodcellerne fungerer som udløseren. Dette er kendt som ikke-immun TRALI.3

målcellen i begge former for TRALI er neutrofil granulocyt. Ved aktivering af deres akutte fasecyklus migrerer disse celler til lungerne, hvor de bliver fanget i lungemikrovaskulaturen. Der frigives derefter iltfrie radikaler og andre proteolytiske stoffer, som ødelægger endotelcellerne i lungekapillærerne. Et lungekapillært lækagesyndrom udvikler sig med udstødning af væske og protein i alveolerne, hvilket resulterer i lungeødem. De fleste reaktioner er alvorlige, og ofte livstruende; 70% kræver mekanisk ventilation, og 6-9% er dødelige. En endelig diagnose kræver antistofdetektion. Dødeligheden hos ikke-immun TRALI er lavere, og syndromet forekommer overvejende hos kritisk syge patienter.3

incidens

den nøjagtige incidens er ukendt. Immun TRALI rapporteres at forekomme med en samlet frekvens på 1 ud af 5000 transfunderede enheder og ikke-immun TRALI med en frekvens på 1 ud af 1100.3 2004, SHOT-rapporten beskriver 13 reaktioner som følger: 6 til FFP, 4 til blodplader, 2 til pakkede celler og 1 til helblod. Overvægt af reaktioner med FFP og blodplader menes at skyldes deres ‘høje plasmakomponent’ sammenlignet med pakkede celler og kryopræcipitat, som har en ‘lav plasmakomponent’. Der er en 10 gange plasmaforskel mellem de to typer transfusionsprodukt; 300 ml sammenlignet med 30 ml.1 foranstaltninger truffet for at reducere risikoen for TRALI inkluderer indkøb af plasma til FFP og blodpladesuspension udelukkende fra mandlige donorer; HLA-antistoffer er mere almindelige hos multiparøse kvinder som et resultat af transplacental passage under graviditet. Forekomsten af immun TRALI er også blevet signifikant reduceret ved leucodepletion af transfunderet blod (forfatterens hjemmeside).

hæmolytiske transfusionsreaktioner

de mest alvorlige komplikationer ved blodtransfusion skyldes interaktioner mellem antistoffer i modtagerens plasma og overfladeantigener på donor-RBC ‘ er. Selvom mere end 250 RBC-gruppeantigener er blevet beskrevet, adskiller de sig i deres potentiale for at forårsage immunisering. ABO-og Rhesus d-grupperne tegner sig for størstedelen af reaktioner af klinisk betydning.

blodgruppeantistoffer er enten naturligt forekommende eller immune. Naturligt forekommende antistoffer er til stede i plasmaet hos personer, der mangler de tilsvarende antigener. De vigtigste er anti-A og anti-B, og de er normalt af IgM-klassen. Immunantistoffer udvikler sig efter et individs eksponering for RBC ‘ er, der udtrykker antigener, som de mangler. Dette skyldes tidligere blodtransfusioner eller transplacental passage under graviditeten. De er almindeligt IgG Oprindelse.4

hæmolytiske transfusionsreaktioner kan enten være øjeblikkelige eller forsinkede.

umiddelbare reaktioner

inkompatibilitet mellem donor–RBC-antigener og recipientplasmaantistoffer producerer et antigen-antistofkompleks, der forårsager komplementfiksering, intravaskulær hæmolyse og i sidste ende ødelæggelse af det transfunderede blod. Reaktionens sværhedsgrad afhænger af modtagerens antistoftiter. Alvorlige reaktioner er oftest resultatet af ABO-inkompatibilitet og kan udfældes af transfunderede volumener på kun få milliliter.4,5

symptomer manifesterer sig kort efter start af transfusionen. Hos den bevidste patient omfatter de hoved -, bryst-og flankesmerter, feber, kulderystelser, rødme, rigor, kvalme og opkastning, urticaria, dyspnø og hypotension. Hos bedøvede patienter kan disse træk maskeres, og de første tegn kan være hypotension og træk ved øget blodødelæggelse; nemlig hæmoglobinuri og spredt intravaskulær koagulation.4,5

disse reaktioner udgør medicinske nødsituationer. Derfor går håndteringen af reaktionen forud for undersøgelsen af dens årsag. Transfusionen skal stoppes øjeblikkeligt, og opmærksomheden rettes mod hjerte-og åndedrætsstøtte og opretholdelse af tilstrækkelig renal perfusion. Mikrovaskulær trombose og aflejring af hæmoglobin i det distale nyretubuli kan resultere i akut nyresvigt. Omfanget af nedbør er omvendt relateret til urinstrømmen. I. V. væsker, vasopressorer og diuretika bør gives for at opretholde renal perfusionstryk og for at producere en diurese. Hvis der opstår akut nyresvigt, bør hæmofiltrering overvejes.4,5

hæmolytiske transfusionsreaktioner bør undersøges hurtigst muligt. De indgivne transfusionsprodukter skal dokumenteres omhyggeligt og returneres til laboratoriet sammen med en blodprøve efter transfusion. Gentag blodgruppeanalyse og kompatibilitetstest vil blive udført. I tilfælde af ægte hæmolytisk transfusionsreaktion vil den direkte antiglobulintest (Coombs’ test) være positiv, fordi donor-RBC ‘ er er belagt med modtagerantistof. Hæmoglobinæmi, hæmoglobinuri og en stigning i både serumukonjugeret bilirubin og lactatdehydrogenasekoncentrationer er nyttige til bekræftelse af diagnosen.4,5

forsinkede reaktioner

donor RBC–antigen-plasma-antistofinteraktioner, der er ansvarlige for denne delmængde af transfusionsreaktion, skyldes mere almindeligt uforenelighed med mindre blodgrupper såsom Rhesus og Kidd. Ved screening af antistof før transfusion tester disse patienter ofte negative, fordi deres antistoftitre er for lave til at blive detekteret. Ved yderligere eksponering for antigenet øges imidlertid deres antistofproduktion kraftigt; dette er kendt som et anamnestisk respons. Antistof-antigen-interaktioner af denne art aktiverer ikke komplementsystemet, så ekstravaskulær snarere end intravaskulær hæmolyse forekommer. RBC ‘ erne bliver belagt med IgG og fjernes derefter af det reticuloendotheliale system.4,5

tilstedeværelsen af en lav koncentration af antistof betyder, at RBC-destruktion forsinkes. Transfunderede celler ødelægges efter en variabel periode på mellem 7 og 21 dage. Indikatorer for en forsinket hæmolytisk transfusionsreaktion er en uventet reduktion i hæmatokrit efter transfusion, gulsot (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) og en positiv direkte antiglobulintest.5

forsinkede transfusionsreaktioner er vanskelige at forebygge, da meget lave antistoftitre i modtagerens plasma ikke let kan påvises. Efterfølgende antistofproduktion kan komplicere senere transfusioner.

ikke-hæmolytiske feberreaktioner

disse reaktioner er meget almindelige og er normalt ikke livstruende. Reaktioner skyldes donorleucocytantigener, der reagerer på antistoffer, der er til stede i modtagerens plasma. Disse antistoffer reagerer med leukocytterne for at danne et leukocytantigen-antistofkompleks, der binder komplement og resulterer i frigivelse af endogene pyrogener—IL-1, IL-6 og TNFa. Ikke-hæmolytiske feberreaktioner kan også forekomme efter blodpladetransfusioner og er ikke forårsaget af antistoffer, men af cytokiner afledt af kontaminerende leukocytter, der er akkumuleret i posen under opbevaring.4 siden introduktionen af universel leucodepletion i 1999 er der observeret en mærkbar reduktion i feberreaktioner på både RBC ‘ er og blodplader.

symptomer på ikke-hæmolytiske feberreaktioner inkluderer feber, kulderystelser, hovedpine, myalgi og generel utilpashed. Sjældent kan de udvikle sig til hypotension, opkastning og åndedrætsbesvær. Begyndelsen er under eller flere timer efter transfusion, og reaktionens sværhedsgrad afhænger af leukocytbelastningen og transfusionshastigheden. Feber er et træk ved både ikke-hæmolytiske febrile og hæmolytiske transfusionsreaktioner. Der kan sondres mellem disse to diagnoser ved at udføre en direkte antiglobulintest. Dette vil være negativt med feberreaktioner, da der ikke vil være nogen binding af plasmaantistof til donor-RBC ‘ er.4,5

kontrovers findes i den aktuelle litteratur om, hvorvidt transfusionen skal seponeres; der er imidlertid enighed om, at transfusionshastigheden skal reduceres. Antipyretika såsom acetaminophen bør administreres.

allergiske reaktioner

allergiske reaktioner er almindelige og sædvanligvis milde. Størstedelen skyldes tilstedeværelsen af fremmede proteiner i donorplasma og er IgE-medieret. Kløe og urticaria, med eller uden feber, er de mest almindelige træk. Transfusionen skal stoppes og antihistamin administreres. Hvis symptomerne forsvinder på mindre end 30 minutter, og der ikke er nogen kardiovaskulær ustabilitet, kan transfusionen genstartes. Hvis symptomerne gentager sig, skal administration af den pågældende blodenhed opgives.5

anafylaktiske reaktioner er sjældne efter transfusioner. De forekommer oftest hos patienter, hvor en arvelig IgA-mangel og allerede eksisterende anti-IgA–antistoffer disponerer for en antistof-antigen-interaktion og efterfølgende anafylaksi. Denne reaktion forekommer umiddelbart efter påbegyndelse af transfusion og er ikke dosisrelateret. Kliniske træk omfatter urticaria, dyspnø, bronkospasme, laryngealt ødem og kardiovaskulær kollaps. Behandlingen er den samme som for anafylaksi fra andre årsager, med i.v. væske genoplivning, epinephrin administration for at genoprette vasomotorisk tone og omvendt bronkospasme, antihistaminer, kortikosteroider og respiratorisk støtte. Hvis efterfølgende transfusioner er påkrævet hos sådanne patienter, skal vaskede RBC ‘ er anvendes (restplasma og derfor IgA fjernet).5

Transfusionsrelaterede infektioner

bakteriel

bakteriel kontaminering af blodkomponenter er en sjælden komplikation af transfusion. Men hvis det forekommer, er potentialet for fulminant sepsis hos modtageren forbundet med høj dødelighed. Det kan skyldes kontaminering under venepunktur, eller hvis en asymptomatisk donor er bakteriæmisk på donationstidspunktet. Symptomer opstår under eller kort efter transfusion af den forurenede enhed og omfatter høj feber, rigor, erytem og kardiovaskulær sammenbrud.6

RBC ‘ er opbevares ved 4 liter C. Dette gør kontaminering med gramnegative bakterier såsom Yersinia enterocolitica og Pseudomonas arter mere sandsynlige, da de spredes hurtigt ved denne temperatur. Gram-positive bakterier såsom Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus og Bacillus arter spredes lettere ved stuetemperatur og ses derfor mere almindeligt som blodpladeforureninger. Der er i øjeblikket ingen screeningstest til påvisning af bakteriel kontaminering; derfor er visuel inspektion af posen før transfusion vigtig. Forurenede poser kan virke usædvanligt mørke i farven eller indeholde gasbobler. Diagnosen hviler på kultur af samme organisme fra både patienten og den implicerede blodkomponent.6

Viral

forekomsten af transfusionsrelateret virusinfektion er stærkt reduceret siden midten af 1980 ‘ erne, da spørgeskemaer før donation til identifikation af grupper med højrisikoadfærd blev implementeret. Der har også været forbedringer i prætransfusionstest af doneret blod. I øjeblikket screenes donorblod for hepatitis B, hepatitis C, HIV 1 og 2, humant T-celle lymfotrofisk virus, syfilis og cytomegalovirus. Imidlertid kan sygdomsoverførsel forekomme i’ vinduesperioden’, det vil sige tiden efter infektion, hvor donoren er smitsom, men screeningstest er negativ.4Table 2 viser den aktuelle risiko for transfusionsrelateret infektion fra en enhed screenet blod i Storbritannien.

Prion

Variant er en human prionsygdom forårsaget af infektion med bovin spongiform encephalopati (BSE). Der er en teoretisk risiko for, at vCJD kan overføres gennem blodtransfusion. Derfor har National Blood Service truffet forebyggende foranstaltninger. Disse omfatter leucodepletion af blod, opnåelse af plasma til fraktionering fra andre lande end Storbritannien og udelukkelse af donorer, der selv modtog transfusioner før 1980. På nuværende tidspunkt findes der ingen behandling eller test for vCJD.4

Transfusionsassocieret graft-vs-host-sygdom

Transfusionsassocieret graft-vs-host-sygdom (GvHD) er en meget sjælden komplikation af blodtransfusion; der er ingen identificerbare tilfælde i den seneste SKUDRAPPORT. Denne reduktion i forekomsten er resultatet af implementeringen af universel leucodepletion. GvHD kan komplicere allogene knoglemarvstransplantationer, men hos dem, der er immunkompromitterede, kan det forekomme efter simpel blodtransfusion. Halvfems procent af tilfældene er dødelige. Donorafledte immunceller, især T-lymfocytter, monterer et immunrespons mod værtsvæv. Kliniske træk omfatter makulopapulært udslæt (som typisk påvirker ansigt, håndflader og fodsåler), mavesmerter, diarre og unormale leverfunktionstest. Destruktion af knoglemarvsstamceller af donor T-lymfocytter forårsager en pancytopeni. Forebyggelse sker ved bestråling af blodprodukter, som inaktiverer eventuelle donorlymfocytter.4,5

immunmodulation

potentialet til at modulere immunsystemet hos transfusionsmodtagere forbliver et spændende, men kontroversielt område af transfusionsmedicin. Den langvarige overlevelse af nyretransplantater hos patienter, der har modtaget blodtransfusioner før transplantation, er bevis for denne effekt. Transfusionsrelateret immunsuppression manifesterer sig som en øget risiko for postoperative infektioner, øget tumorgenfald efter kirurgisk resektion, aktivering af latent virusinfektion, forbedring af immuninflammatorisk sygdom og forebyggelse af tilbagevendende abort. Disse virkninger menes at være initieret af donor leukocytter og er relateret til klasse I og klasse II HLA antigener, som de udtrykker. Det er muligt, at ætiologien af immunmodulation er multifaktoriel, da laboratorieundersøgelser har vist en reduktion i naturlig dræbercelleaktivitet, IL-2-produktion, CD4/CD8-forhold og makrofagfunktion.7