konstitutiv aktivitet af G – protein-koblede receptorer: årsag til sygdom og fælles ejendom af vildtype receptorer
formålet med denne gennemgang er at give et systematisk overblik over konstitutivt aktive G-protein-koblede receptorer (GPCR ‘ er), et hurtigt udviklende område inden for signaltransduktionsforskning. Vi vil diskutere mekanismer, farmakologiske værktøjer og metodologiske tilgange til analyse af konstitutiv aktivitet. To-tilstandsmodellen definerer konstitutiv aktivitet som en GPCR ‘ s evne til at gennemgå agonistuafhængig isomerisering fra en inaktiv (R) tilstand til en aktiv (R*) tilstand. Mens to-tilstandsmodellen forklarer grundlæggende begreber om konstitutiv GPCR-aktivitet og invers agonisme, der er stigende bevis for flere aktive GPCR-konformationer med forskellige biologiske aktiviteter. Som et resultat af konstitutiv GPCR-aktivitet øges basal G-proteinaktivitet. Indtil nu er der observeret konstitutiv aktivitet for mere end 60 vildtype GPCR ‘ er fra familierne 1-3 og fra forskellige arter, herunder mennesker og almindeligt anvendte laboratoriedyrearter. Derudover er der identificeret flere naturligt forekommende og sygdomsfremkaldende GPCR-mutanter med øget konstitutiv aktivitet i forhold til vildtype GPCR ‘ er. Alternativ splejsning, RNA-redigering, polymorfier inden for en given art, artsvarianter og kobling til specifikke G-proteiner modulerer alle den konstitutive aktivitet af GPCR ‘ er, hvilket giver flere regulatoriske skifter til finjustering af basale cellulære aktiviteter. De vigtigste farmakologiske værktøjer til analyse af konstitutiv aktivitet er inverse agonister og Na (+), der stabiliserer r-tilstanden, og pertussistoksin, der løsner GPCR ‘ er fra G(i)/G(o) – proteiner. Konstitutiv aktivitet observeres ved lave og høje GPCR-ekspressionsniveauer, i native systemer og i rekombinante systemer og er rapporteret for GPCR ‘ er koblet til G(S) -, G(I)-og G(K) – proteiner. Konstitutiv aktivitet af neurotransmitter GPCR ‘ er kan give en tonisk støtte til basal neuronal aktivitet. For de fleste GPCR ‘ er, der vides at være konstitutivt aktive, er inverse agonister allerede identificeret. Inverse agonister kan være nyttige til behandling af neuropsykiatriske og hjerte-kar-sygdomme og af sygdomme forårsaget af konstitutivt aktive GPCR-mutanter.
