Maligne lymfomer ved cøliaki: bevis for øgede risici for andre lymfomtyper end enteropati-Type T-celle lymfom | tarm

diskussion

vores undersøgelse, som er den første storskala populationsbaserede vurdering af lymfomkarakteristika ved cøliaki, har vist, at sammenhængen mellem cøliaki og maligne lymfomer ikke er begrænset til ETTL, men inkluderer andre typer T-celle NHL ‘er og, endnu vigtigere, B-celle NHL’ er, der udgør langt størstedelen af maligne lymfomer i cøliaki lymfomer i den generelle befolkning. Faktisk omfattede Ettl-tilfælde kun en tredjedel af NHL-tilfælde og halvdelen af alle t-cellelymfomer i vores undersøgelse, værdier markant lavere end tidligere rapporteret.4-8, 24 desuden viste vores undersøgelse med hensyn til placering, at foreningen ikke var begrænset til primære gastrointestinale lymfomer, men også omfattede ondartede lymfomer uden for mave-tarmkanalen i både B-og T-cellefænotypen. Få tidligere undersøgelser har klassificeret cøliaki associeret maligne lymfomer ved hjælp af moderne immunfarvning metoder.7,8,11 i en af disse var 23 af 24 gennemgåede tilfælde ETTL.8 i en anden var 11 af 13 lymfomer af T-celletypen, og otte var af intestinal Oprindelse (nodal eller ekstranodal).7 begge undersøgelser omfattede imidlertid lymfomer, der opstod før diagnosen cøliaki, som kan have begunstiget lymfomtyper, der ville indlede undersøgelse for potentiel cøliaki (dvs.gastrointestinale lymfomer, især af T-cellefænotypen). Ældre studier, hovedsageligt caseserier, har overvejende rapporteret tilfælde med gastrointestinal tumoroprindelse.1,4-6,24 begrænsninger inklusive dårligt definerede cøliaki kohorte1,5,6 og sagsrekruttering hovedsageligt fra universitetshospitaler4,6 kan have ført til overrepræsentation af usædvanlige tilfælde både med hensyn til cøliaki og lymfom. En nylig italiensk populationsbaseret case control-undersøgelse af NHL (inklusive seks tilfælde forbundet med cøliaki) rapporterede øgede odds ratio (ORs) tæt på 20 gange for cøliaki associeret T-celle lymfom og primær gastrointestinal NHL, men præcisionen var lav, og ORs af B-celle NHL og ikke-intestinal NHL blev ikke kvantificeret.11 en lav deltagelsesrate (< 50%) og udelukkelse af patienter, der allerede er i behandling, begrænsede yderligere slutninger fra undersøgelsen. Interessant nok klassificerede en svensk befolkningsbaseret undersøgelse af ondartede lymfomer i forbindelse med dermatitis herpetiformis (en hudlidelse af glutenintolerance tæt relateret til cøliaki) fem af ni gennemgåede tilfælde (en blanding af fremherskende og hændende lymfomer) som B-celle NHL.25

styrkerne i vores undersøgelse inkluderer den relativt store størrelse, den prospektivt definerede populationsbaserede kohorte af patienter indlagt med cøliaki og den komplette vurdering af resultatet gennem populationsbaseret kræftregister. Disse funktioner gjorde det muligt for os ikke kun at karakterisere den interne fordeling af hændelseslymfomtyper, men også at kvantificere relative risici sammenlignet med den generelle befolkning for større lymfomundertyper. Designet tjente også til at reducere risikoen for udvælgelse og konstatering bias (der ville handle for at favorisere tilfælde med usædvanlige sygdomskarakteristika). For at reducere risikoen for detektionsforstyrrelse inkluderede vi kun personer, hvor diagnosen cøliaki gik forud for lymfom, og når alle analyser blev gentaget med udelukkelse af det første opfølgningsår, ændrede resultaterne sig ikke på nogen bemærkelsesværdig måde. En anden styrke var den grundige validering af diagnoser af både cøliaki og malignt lymfom gennem medicinske filer og gennemgang af tumorhistologi ved hjælp af moderne teknikker, minimere risikoen for fejlklassificering.

vores undersøgelse var begrænset til personer, der nogensinde var indlagt på hospitalet med en udskrivningsdiagnose af cøliaki. Patienter, der undersøges, repræsenterer derfor en undergruppe (mellem 5% og 50% afhængigt af aldersgruppe og estimeret prævalens af ægte cøliaki i baggrundspopulationen) af alle personer med diagnosticeret eller udiagnosticeret cøliaki i Sverige i undersøgelsesperioden. Al døgnbehandling i Sverige er offentlig og befolkningsbaseret, og henvisninger er baseret på geografi snarere end økonomisk situation. Derfor bør begrænsning til indlagte patienter ikke have indført bias baseret på socioøkonomiske faktorer, men kan have begrænset generaliserbarheden af resultaterne. Hvis patienter, der er indlagt med cøliaki, adskiller sig fra dem, der kun er diagnosticeret og behandlet som ambulante patienter, Vores resultater er muligvis ikke direkte anvendelige for alle personer med cøliaki. Men da den diagnostiske biopsi ofte blev taget på ambulant basis i den første del af undersøgelsesperioden, er vores lymfomgenererende kohorte sandsynligvis sammensat af en blanding af patienter indlagt enten af diagnostiske eller terapeutiske årsager og/eller for samtidige medicinske tilstande. På trods af forskelle i design, størrelse og studiepopulation er vores resultater med hensyn til T-celle og gastrointestinale lymfomer i overensstemmelse med dem i den nyligt rapporterede befolkningsbaserede italienske undersøgelse.11

det varierede mønster af rapporterede cøliaki-associerede lymfomundertyper kunne påvirkes (bortset fra forskelle i studiestørrelse og design) af ændringer over tid af karakteristika hos patienter med udbredt og hændelse cøliaki. Vi observerede en faldende tendens i T-cellelymfomer over på hinanden følgende kalenderperioder fra 1970 ‘erne til 1990’ erne. På grund af usikkerheden om den forventede andel af T-celler i forskellige tidsperioder, bør denne tendens dog fortolkes med forsigtighed. Ikke desto mindre blev der i en regional svensk populationsbaseret undersøgelse,hvor alle incidente lymfomer diagnosticeret fra 1969 til 1987 omklassificeret efter immunfænotype, 20 A T-celleandel i området 8% af alle NHL blev set (upubliceret information), hvilket er omtrent det samme som beskrevet i 1990 ‘ erne (personlig kommunikation, igangværende Svensk-Dansk lymfomundersøgelse).19 Hvis den observerede tendens er sand, kan det skyldes en stigende andel af tavse eller milde tilfælde af cøliaki diagnosticeret i de senere år med en formodentlig lavere risiko for T-celle NHL,en mulig beskyttende virkning af en glutenfri diæt foreslået i nogle undersøgelser,26, 27 og/eller et tidsmæssigt fald i andre determinanter for T-celle lymfom. Også, på grund af usikkerheden om de forventede andele af primær gastrointestinal B-celle NHL og gastrointestinal T-celle NHL, vi estimerede ikke relative risici for tarm versus ikke-intestinal B-celle eller T-celle NHL, henholdsvis. Alligevel antyder konservative sammenligninger med det forventede antal intestinal NHL samlet på den ene side og ikke-intestinal og T-celle NHL samlet på den anden side øgede risici for alle fire separate enheder (intestinal/ikke-intestinal B-celle NHL, intestinal/ikke-intestinal T-celle NHL). I vores undersøgelse overlevede patienter med T-cellelymfomer og Ettl lidt længere end i tidligere rapporter.6-8, 28 Til sammenligning blev en større andel af vores patienter diagnosticeret i de tidlige stadier af sygdommen (I og II), og de har sandsynligvis også haft gavn af mere moderne behandlingsprotokoller.

da vi ikke var i stand til histologisk at gennemgå alle tilfælde af ondartede lymfomer, der forekommer i kohorten (men 85%) og kun inkluderede gennemgåede tilfælde i analyserne, er de præsenterede risikoestimater lidt undervurderet. Da diagnoserne af cøliaki i den underliggende kohorte ikke blev valideret ved undersøgelse af alle de 10 000 medicinske filer, vil kohorten sandsynligvis indeholde et vist antal personer, der fejlagtigt er registreret med cøliaki. Resultatet (en inflation af det forventede antal maligne lymfomer) ville imidlertid også føre til undervurdering af de relative risici på tværs af alle undertyper og ville ikke indføre artefaktuelle forskelle mellem subtype-specifikke estimater. Derudover kunne subtype-specifikke estimater af risiko for sjældne lymfomer (det vil sige T-celle NHL) også repræsentere undervurderinger af ægte relative risici på grund af inflation af det forventede antal sjældne lymfomtilfælde i referencepopulationen af cøliaki-patienterne selv (diagnosticeret såvel som udiagnosticeret). Konklusionen forbliver imidlertid stort set den samme: den relative risiko for T-celle NHL i forbindelse med cøliaki, herunder sjældne tarmformer, er stærkt forøget.

de biologiske mekanismer bag udviklingen af Ettl i den glutenfølsomme atrofiske tarmslimhinde er blevet grundigt undersøgt. Cellier et al har foreslået et forbigående stadium af gluten ildfast sygdom med unormale kloner af intraepiteliale T-lymfocytter, der kan klassificeres som kryptisk enteropati associeret T-celle lymfom.29 hvorvidt patogenesen af ikke-intestinale t-cellelymfomer involverer den samme mekanisme vides ikke, men en fransk gruppe rapporterede for nylig, at afvigende monoklonale intraepiteliale lymfocytter ofte spreder sig i blodet og til andre dele af mave-tarmkanalen.30 den observerede forbindelse med B-cellelymfomer involverer sandsynligvis andre patogene veje. Cøliaki anses for øjeblikket, i det mindste delvist, for at være en autoimmun sygdom karakteriseret ved kronisk inflammation.31 en række andre autoimmune og inflammatoriske lidelser,hvoraf nogle forekommer i overskud hos personer med cøliaki,32, 33 har været forbundet med en øget risiko for maligne lymfomer og B-celle NHL i særdeleshed (for eksempel rheumatoid arthritis, Sj Lutgren syndrom, SLE, autoimmune thyreoideaforstyrrelser, sarkoidose, tuberkulose).34-36 i vores undersøgelse havde gruppen af patienter med B-celle NHL en slående overvægt af kvindelig køn og en høj frekvens af andre autoimmune og inflammatoriske lidelser (44% af B-celle NHL v 5% blandt T-celle NHL-tilfælde havde en registreret historie med andre autoimmune sygdomme (overvejende skjoldbruskkirtelsygdom) eller tuberkulose). En historie med skjoldbruskkirtelsygdom kunne have forvirret den observerede sammenhæng mellem cøliaki og B-celle NHL. Imidlertid øges risikoen for lavt interval for lymfomer rapporteret i de fleste autoimmune eller inflammatoriske lidelser,35 sammen med, skønt øget, stadig relativt lav forekomst af andre autoimmune lidelser i cøliaki sygdom32,33 ville ikke være nok til at skabe en signifikant øget risiko for B-celle NHL. Det kan være, at udviklingen af intestinal B-celle NHL ved cøliaki konceptuelt svarer til udviklingen af parotidkirtelmaltlymfom ved Sj-Kurgren-syndrom eller af gastrisk MALT-lymfom i nærvær af Helicobacter-infektion,37 men også at cøliaki bliver særlig lymfomagent hos personer med en samtidig autoimmun tilstand eller disponering.

afslutningsvis har vi for første gang demonstreret, at cøliaki er forbundet med et langt større udvalg af maligne lymfomtyper end tidligere vist med en markant tendens over kalenderperioden. Faktisk udgjorde ikke-intestinal B-celle og T-celle NHL sammen størstedelen af cøliaki-associerede maligne lymfomer i vores prospektivt identificerede populationsbaserede kohorte. I løbet af de sidste år er cøliaki opstået som en in vivo model for samspillet mellem miljøfaktorer (gliadin), autoimmunitet og kronisk inflammation. Vores resultater antyder, at cøliaki ud over dette også kan være en nyttig model for lymfomagenisk potentiale forbundet med autoimmunitet og kronisk betændelse.