Medfødt stationær natblindhed (CSNB)

medfødt stationær natblindhed (CSNB) anerkendes af følgende koder i henhold til International Classification of Diseases (ICD) nomenklatur.

ICD-10

53.63 medfødt stationær natblindhed (CSNB)

sygdom

CSNB er en heterogen samling af sjældne genetiske sygdomme, der påvirker fotoreceptorer, nethindepigmentepitelet (RPE) eller bipolære celler. Generelt udviser berørte personer ikke-progressive mørke eller svage lyssynsproblemer (nyctalopia) fra fødslen.

klassisk CSNB er blevet kategoriseret i dem med normal optræder fundi og dem med retinale ændringer (Figur 1). CNSB uden fundus abnormiteter kan opdeles i to kategorier baseret på electroretinogram (erg) fund: 1) Riggs-type og 2) Schubert-Bornstein, som yderligere kan opdeles i komplette (cCSNB) og ufuldstændige (iCSNB) undertyper . cCSNB er kendetegnet ved en defekt, der lokaliseres til de bipolære celler, hvilket fører til en dysfunktion i transmission gennem de bipolære celler, hvilket fremgår af en mangel på b-bølgen på scotopic erg. I iCSNB er defekten lokaliseret til fotoreceptorsynapsen, hvilket fører til ændret signalering til både til og fra bipolære celler, som illustreres af en formindsket, men skrivbar stang erg-respons. Fundus albipunctatus og Oguchi sygdom er to enheder inden for CSNB, der er forbundet med fundus-fund. De specifikke kliniske og erg-fund (se klinisk diagnose) i hver undertype kan specifikt forklares med genmutationen og dens relation til fototransduktionskaskaden (figur 2)(Figur 3).

Figur 1. Kategorier af CSNB

etiologi

aktuel forskning har impliceret adskillige genetiske mutationer, der primært påvirker 17 forskellige gener involveret i fototransduktion og transmission efter fototransduktion (tabel 1). De fire undertyper af CSNB har forskellige genetiske defekter, der svarer til en specifik erg-dysfunktion. De kendte mutationer forbundet med komplet Schubert-Bornschein inkluderer en h-forbundet mutation i nyks-genet og autosomale recessive mutationer i grm6 -, TRPM1 -, GPR179-eller LRIT3-generne, der udtrykkes på dendritterne af bipolære celler. De fleste tilfælde af ufuldstændig Schubert-Bornschein er sekundære til en Ksbundet mutation af CACNA1F eller CABP4. Kendte mutationer for Riggs-type CSNB inkluderer autosomale dominerende mutationer i GNAT1 og PDE6B, som er involveret i stangfototransduktion. For nylig har en autosomal recessiv mutation i SCL24A1 vist sig at forårsage Riggs-type csnb. Fundus albipunctatus er forårsaget af en autosomal recessiv mutation af RDH5-genet, som er involveret i retinoidgenbrug. Endelig er Oguchi-sygdommen forbundet med en autosomal recessiv mutation i enten GRK1-eller SAG-genet.

generel patologi

figur 2. Lokalisering af produkter af genmutationer, der vides at forårsage csnb. RPE = retinal pigmentepitel.

CSNB er en retinal sygdom, der primært påvirker signalbehandling inden for stangfotoreceptorer, retinoidgenbrug i RPE og signaloverførsel via bipolære celler (figur 2). Sytten gener med mere end 360 mutationer og 670 alleler har vist sig at være forbundet med CSNB (figur 3).

primær forebyggelse

der er i øjeblikket ingen forebyggende foranstaltninger mod denne sygdom.

diagnose

en detaljeret personlig og familiehistorie for natblindhed og/eller nedsat syn bør fremkaldes. Klassisk blev det antaget, at patienter med CSNB havde nyctalopia fra fødslen, selvom nylige beviser tyder på, at ikke alle patienter er opmærksomme på deres nattsynsdysfunktion. I en gennemgang af børn med iCSNB præsenterede kun 54% af patienterne nyctalopia, og det er derfor vigtigt for klinikere at ikke “udelukke” CSNB fra forskellen, hvis der ikke er nogen klage over nyctalopia.

fysisk undersøgelse

figur 3. Skematisk af proteiner involveret i fototransduktion, der kan forårsage csnb. Proteiner, hvis dysfunktion kan forårsage CSNB, er markeret med rødt. RPE = nethindepigmentepitel; cGMP = cyklisk guanosinmonophosphat

patienter skal gennemgå en fuld oftalmisk undersøgelse, herunder en udvidet fundusundersøgelse for at evaluere for medfødt natblindhed med fundus abnormiteter. Synsstyrken reduceres typisk med en median på 20/40 i cCSNB og 20/60 i iCSNB. Derudover bør formel farvesyn test udføres som et lille mindretal af patienter med cCSNB vil have dysfunktion med farvesyn. I Riggs-Type og Schubert Bornschein CSNB er fundus normalt andet end myopiske ændringer, som ofte findes.

tegn & symptomer

patienter med CSNB kan klage over dårlig nat eller svagt lyssyn. Disse symptomer er ofte subjektive og kan ikke værdsættes af dem, der bor i veloplyste byområder. Fotofobi er en almindelig klage, især under lyse lysforhold. Patienter kan også præsentere med nærsynethed, strabismus og nystagmus. Øjenbevægelsesoptagelser hos csnb-patienter afslører en overvejende diskonjugat pendulær nystagmus med lille amplitude, høj frekvens og skrå retning.

Fundus albipunctatus og Oguchi sygdom er to enheder inden for CSNB, der er forbundet med fundus-fund. Patienter med fundus albipunctatus demonstrerer spredte gul-hvide prikker i den bageste pol (sparring af makulaen), der strækker sig til midten af periferien. Disse prikker kan forsvinde over tid, selvom de typisk er stabile. De formodes at indeholde 11-cis retinale forstadier (retinoider) og findes fra RPE/Bruch-membrankomplekset til det ydre nukleare lag. Dem med Oguchi-sygdom demonstrerer fænomenet Misuo-Nakamura, hvor fundus ikke kan bemærkes i den mørketilpassede tilstand, men har en gul iriserende (gylden) glans efter lyseksponering. Mekanismen bag denne proces er i øjeblikket ikke godt forstået.

klinisk diagnose

elektroretinografi (erg) er den mest værdifulde hjælpetest til at skelne undertyper af CSNB. Riggs – type CSNB og Schubert-Bornstein CSNB har patognomoniske ERG-sporinger i fuld felt, der bruges til at skelne mellem de to enheder (figur 4). For en mere detaljeret beskrivelse af erg-fysiologi henvises til følgende artikel (erg).

figur 4. Scotopic erg bølgeformer af CSNB.

Riggs-undertypen er forbundet med fotoreceptordysfunktion, som giver selektivt tab af stangfunktion. Den svage Flash scotopic erg er flad, mens den stærke Flash scotopic erg viser en nedsat a-bølge og b-bølge amplitude, som er i modsætning til Schubert-Bornstein, som demonstrerer en normal a-bølge. Fotopisk erg forbliver normal, hvilket indikerer bevaret keglefunktion.

Schubert-Bornstein-undertypen er forbundet med bipolar celledysfunktion. ERG afspejler dysfunktion i signalering mellem fotoreceptorer og bipolære celler eller en transmissionsdefekt efter fototransduktion. Det mest almindelige observerede mønster er en elektronegativ scotopisk erg, kendetegnet ved en normal a-bølge (da fototransduktion i stangfotoreceptorerne stadig er funktionel) men en reduceret b-bølge (på grund af bipolar transmissionsdysfunktion).

den komplette form for Schubert-Bornstain er forbundet med på bipolar vej dysfunktion. Fotopisk erg udviser ofte en normal a-bølge, men med et udvidet trug og en kraftigt stigende b-bølge med tab af oscillatoriske potentialer. En lang responsstimulus kan bruges til at bekræfte diagnosen: ON-stien viser den karakteristiske negative erg, mens OFF-stien er normal. Den ufuldstændige form af CSNB er forbundet med ON og OFF-vej dysfunktion. Det scotopiske dim-flash erg-signal er til stede, men amplituden af A-bølgen mindskes, mens den lyse flash ERG viser en elektronegativ bølgeform. Det fotopiske respons påvirkes mere alvorligt sammenlignet med den komplette form: flimmer erg-signalet er forsinket og viser ofte en bifid-top. Forskellen skyldes resterende stangfunktion.

Fundus albipunctatus har en ERG-sporing i fuld felt svarende til dem med Riggs-type CSNB, selvom der ofte er en detekterbar a-bølge med svag flash scotopic erg. Interessant med langvarig mørk tilpasning normaliserer scotopic ERGs ofte. Oguchi sygdom har også en FULDFELT erg-sporing svarende til Riggs-type CSNB dog med forbedrede lyse flashstangresponser på langvarig mørk tilpasning (1-2 timer) svarende til Fundus Albipunctatus.

diagnostiske procedurer

erg spiller en kritisk rolle i diagnosen CSNB. Som tidligere beskrevet ERG afgørende for at skelne mellem de fire undertyper af CSNB og hjælper også med at skelne mellem cCSNB og iCSNB.

optisk kohærens tomografi (OCT) kan være nyttigt til evaluering af Fundus albipunctatus og Oguchi sygdom. I Fundus albipunctatus er der hyperreflekterende aflejringer i RPE, der strækker sig op til det ydre nukleare lag, der svarer til de visualiserede prikker ved fundusundersøgelse. OCT-undersøgelser i Oguchi-sygdom antager, at glansen skyldes en ophobning af materiale (formodentlig rhodopsin) i de forkortede stangens ydre segmenter.

Fundus autofluorescens viser typisk en nedsat baggrund autofluoresens, som er i overensstemmelse med en dysfunktionel retinoidcyklus.

laboratorietest

når den specifikke undertype af CSNB er blevet belyst baseret på kliniske og erg-fund, kan selektiv gentest anskaffes.

differentialdiagnose

Retinitis pigmentosa, progressiv stangkegledystrofi, erhvervet natblindhed (typisk vitamin A-mangel) og Retinitis punctata albscens (efterligner Fundus albipunctatus).

sammenlignet med CSNB, som er nonprogressiv, er retinitis punctata albescence progressiv og fører til gradvis forringelse af symptomer, ERG og synsfelter.

fejldiagnose er meget almindelig, og patienter diagnosticeres typisk med strabismus, nærsynethed eller medfødt motorisk nystagmus, før CSNB til sidst diagnosticeres.

Ledelse

der er i øjeblikket ingen behandlinger for CSNB. Imidlertid viste en lille ikke-randomiseret prospektiv undersøgelse af syv patienter med fundus albipunctatus (defekt i RDH5-gen) behandlet med højdosis oral 9-cis-beta-caroten forbedring i synsfelt og erg-test. Fotoreceptor udskiftning ved transplantation og genterapi er modaliteter under undersøgelse, der kan være paradigmeskift i styring af CSNB.

prognose

generelt ændres det kliniske forløb af patienter med CSNB ikke over tid. Den længste opfølgning dokumenteret i litteraturen er en patient, der blev fulgt i 38 år. Yderligere akkumulering af klinisk dato er nødvendig for at etablere prognostiske faktorer for CSNB.

Tilføj tekst her

1. 1.00 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 Balduin, A. N., Robson, A. G., Moore, A. T., & Duncan, J. L. (2018). Ryans nethinden (s. 1006-1017) (A. P. Schachat, Red.). Edinburgh: Elsevier.
2. Schubert G og Bornschein H: analyse af det humane elektroretinogram. Ophthalmologica 1952; 123: s.396-413
3. Riggs LA: elektroretinografi i tilfælde af natblindhed. Am J Ophthalmol 1954; 38: s. 70-78
4. 4.0 4.1 4.2 Miyake Y, Yagasaki K, Horiguchi M, Et al: medfødt stationær natblindhed med negativt elektroretinogram: en ny klassificering. Arch Ophthalmol 1986; 104: S. 1013-1020
5. 5.0 5.1 5.2 5.3 Bijveld MM, Florijn RJ, Bergen AA, et al: Genotype og fænotype af 101 hollandske patienter med medfødt stationær natblindhed. Ophthalmology 2013; 120: s.2072-2081
6. C, Robson AG og Audo I: medfødt stationær natblindhed: en analyse og opdatering af genotype-fænotype korrelationer og patogene mekanismer. Prog Retin Eye Res 2015; 45: s. 58-110
7. Dryja TP: Molekylær Genetik af Oguchi sygdom, fundus albipunctatus og andre former for stationær natblindhed: Lvii Eduard Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 2000; 130: S. 547-563
8. Riasuddin SA, Shahsadi A, tits C, et al: en mutation i SLC24A1 impliceret i autosomal-recessiv medfødt stationær natblindhed. Am J Hum Genet 2010; 87: s. 523-531
9. Yamamoto H, Simon a, Eriksson U, et al: mutationer i genet, der koder for 11- . Nat Genet 1999; 22: s.188-191
10. Yamamoto s, Sippel KC, Berson EL, et al: defekter i rhodopsin kinase genet i Oguchi form af stationær natblindhed. Nat Genet 1997; 15: s. 175-178
11. Fuchs S: En homosygøs 1-basepar-sletning i arrestin-genet er en hyppig årsag til Oguchi-sygdom på japansk. Nat Genet 1995; 10: s. 360-362
12. 12.0 12.1 Miraldi v, Pfeifer V, Longmuir kvm, Olson RJ, vil K, Drack AV. Præsentation af TRPM1-associeret medfødt stationær natblindhed hos børn. JAMA Ophthalmol. 2018;136(4):389-398.
13. 13.0 13.1 Sergouniotis PI, Robson AG, li et al: en fænotypisk undersøgelse af medfødt stationær natblindhed (CSNB) forbundet med mutationer i GRM6-genet. Acta Ophthalmol 2011; 90: s. e192 – 7
14. Sekiya K, Nakasa M, Ohguro H, et al: langsigtede fundusændringer på grund af fundus albipunctatus forbundet med mutationer i RDH5-genet. Arch Ophthalmol 2003; 121: S.1057-1059
15. 15.0 15.1 forespørgsler G, Carrillo P, forespørgsler L, et al: high-definition optisk sammenhæng tomografisk visualisering af fotoreceptorlag og retinale pletter i fundus albipunctatus forbundet med kegledystrofi. Arch Ophthalmol 2009; 127: s. 703-706
16. Cideciyan AV, Haeseleer F, Fariss RN, et al: Rod og kegle visuelle cyklus konsekvenser af en null mutation i 11- . Vis Neurosci 2000; 17: s.667-678
17. Carr RE og Gouras P: Oguchis sygdom. Arch Ophthalmol 1965; 73: s.646-656
18. Genead MA, Fishman GA og Lindeman m: spektral-domæne optisk kohærens tomografi og fundus autofluorescensegenskaber hos patienter med fundus albipunctatus og retinitis punctata albescens. Ophthalmic Genet 2010; 31: s. 66-72
19. Hashimoto H, og Kishi s: forkortelse af stangens ydre segment i Oguchi sygdom. Graefes Arch Clin Ophthalmol 2009; 247: s. 1561-1563
20. Rotenstreich Y, Harats D, Shaish A, et al: Behandling af en retinal dystrofi, fundus albipunctatus, med oral 9-cis-{beta}-caroten. Br J Ophthalmol 2010; 94: s.616-621
21. Kurata K, Hosono K, Hotta Y. langsigtet klinisk kursus hos en Patient med fuldstændig medfødt stationær natblindhed. Sag Rep Ophthalmol. 2017;8(1):237-244.