Når fuldstændig remission er ufuldstændig

kun til sundhedspersonale

hæmatolog-onkolog Leonard Klein havde gode nyheder til sin patient, en 65-årig kvinde med multipelt myelom. Efter kemoterapi og en stamcelletransplantation var hendes sygdom i fuldstændig remission.

men Klein, der arbejder for Illinois kræftspecialister i Niles, omkring 20 miles uden for Chicago, vidste også, at hans patients kamp sandsynligvis ikke var forbi. Cirka 80% af voksne med myelom opnår fuldstændig remission, men størstedelen af dem vil komme tilbage på et eller andet tidspunkt1.

“det fortæller os, at der er resterende kræftceller, der er ud over, hvad vi kan opdage visuelt eller ved de scanninger, der bruges til test af traditionelt defineret komplet remission,” siger Klein.

nye teknologier forbedrer onkologers og hæmatologers evne til at opdage disse dvælende maligne celler. Klinikere kan bruge denne måling, kendt som minimal restsygdom (MRD), til at hjælpe med at forudsige en patients prognose, træffe behandlingsvalg og overvåge for tidlige tegn på tilbagefald.

Restsygdom kan nu spores i hæmatologiske maligniteter, herunder leukæmi, lymfom og myelom, og fordelene ved disse MRD-tests er vokset sammen med deres følsomhed og pålidelighed. Der er flere måder at måle MRD på. Det seneste fremskridt bruger næste generations sekventering (NGS), som er klar til at blive en kritisk del af patientplejen. NGS blev oprindeligt primært brugt af læger på større akademiske centre, men det bevæger sig hurtigt ud i det bredere samfund af kræftbehandling.

en kort historie med MRD

test for MRD i kræftpleje blev først udført regelmæssigt af Children ‘ s Oncology Group (COG), et globalt netværk for kliniske forsøg, for to årtier siden. COG gjorde restsygdom vurdering en standard prognostisk indikator i kliniske forsøg med behandlinger for pædiatrisk akut lymfoblastisk leukæmi (ALL).

mens den samlede tilbagefaldsrate for pædiatrisk ALL inden for fem år efter remission er omkring 20% 2, viste det sig, at en patients prognose varierer betydeligt afhængigt af MRD-status i hver behandlingsfase. For eksempel spores en potentiel undersøgelse3 af COG omkring 2.000 børn med B-celle alle fra 2000 til 2005. Forskerne registrerede børnenes MRD-niveauer på flere punkter under deres behandlingsregimer. Blandt undersøgelsens resultater var, at 83% af patienterne, der var MRD-negative efter konsolideringsfasen af kemoterapi (generelt 22-30 uger i behandling) undgik tilbagefald inden for 5 år sammenlignet med kun 43% af patienterne, der var MRD-positive på det tidspunkt.

for at teste for MRD brugte undersøgelsens forskere strømningscytometri til at vurdere fluorescerende mærkede antistoffer bundet til specifikke markører på overfladen af kræftceller. Følsomheden af konventionel strømningscytometri for MRD er omkring 0.01%, hvilket betyder, at det kan få øje på 1 kræftcelle i 10.000 celler, men resultaterne kan variere betydeligt fra lab til lab4. En alternativ MRD-test ved anvendelse af polymerasekædereaktion (PCR) amplifikation identificerer unikke DNA-sekvenser, der er specifikke for kræftceller. PCR er mere følsom end strømningscytometri, men er mindre udbredt, dels fordi testen er teknisk kompleks og tidskrævende at udføre5.

den senest udviklede test for MRD bruger NGS. Denne teknik vurderer først en prøve taget ved diagnose for at bestemme patientens kræftspecifikke DNA-sekvenser. Under hele behandlingen vurderes efterfølgende prøver for det kræftspecifikke DNA for at se, hvor mange kræftceller der er tilbage. Det er kraftigt nok til at finde en enkelt kræftcelle i en million celler, forudsat tilstrækkelig prøveindgang.

den hurtige forbedring af MRD-test muliggjort af NGS technologies har hjulpet med at flytte MRD ud over området for kliniske forsøg til regelmæssig patientpleje som et værktøj til at guide kliniske ledelsesbeslutninger.

“onkologifeltet forsøger at bevæge sig mod at finde måder at opdage resterende sygdom på, efter at patienter har modtaget behandling, så vi kan forudsige, hvem der er mere eller mindre tilbøjelige til at komme tilbage,” siger Aaron Logan, en hæmatolog-onkolog ved University of California, San Francisco, der bruger NGS MRD-overvågning til sine leukæmipatienter.

Logan beskriver NGS MRD som en af de vigtigste prognostiske indikatorer for patienten. “Det giver dig et øjebliksbillede af, hvad patientens faktiske respons var på behandlingen,” forklarer han. “Og det giver dig mulighed for at skræddersy terapiplanen til patienten.”

en MRD-negativ patient er normalt sikker på at forblive på deres nuværende behandlingsforløb, siger Logan. “Mens patienter, der er MRD-positive, ved du, at nogle elementer i deres leukæmi ikke reagerer tilstrækkeligt på kemoterapi, så vi har mulighed for at gribe ind med andre behandlinger.”

derudover siger Klein, hvis det at være MRD-negativ tillader en patient at stoppe behandlingen, undgår det ikke kun toksicitet, men også mere omkostninger. “I samfundet,” tilføjer han, ” det er utroligt vigtigt.”

en mere personlig behandlingsplan

kræftbehandling er en lang vej, foret med beslutningspunkter, hvor klinikere skal afveje potentielle risici og fordele. Skal du holde dig til det nuværende behandlingsregime eller skifte til et andet? Bør du overveje en stamcelletransplantation? Kan du tage en pause fra terapi helt? I alle disse valg kan MRD-vurdering være et kritisk datapunkt for personlig pleje.

Raya Mahad, en hæmatolog-onkolog ved det svenske Kræftinstitut i Seattle, har hyppigt brugt MRD-test for at hjælpe med at informere plejebeslutningerne for hendes leukæmipatienter.

for få år siden havde en af de voksne all-patienter opnået remission efter induktion med en kombinationsbehandling af hyper-CVAD og tyrosinkinasehæmmere. Hun og hendes patient afvejede fordelene ved en stamcelletransplantation.

mens stamcelletransplantationer er en potentielt effektiv, langsigtet mulighed for kræftbehandling, kan de have alvorlige, endog dødelige bivirkninger. “At forpligte nogen til en allogen stamcelletransplantation er en stor beslutning,” siger han. Yderligere forskning, der forbinder MRD-vurdering med tilbagefaldsrisiko i løbet af behandlingen, kan, siger hun, “hjælpe læger med at identificere patienter, der kan drage fordel af en stamcelletransplantation versus dem, der måske er villige til at udsætte dette trin med nøje overvågning bagefter”.

hun og hendes patient valgte ikke transplantationen, efter at deres MRD var negativ i henhold til strømningscytometri, PCR og NGS. I stedet fortsatte de med at kontrollere knoglemarven for resterende sygdom hver tredje måned. Omkring et år senere afslørede NGS-testen et lavt niveau af MRD, mens alle de andre tests fortsatte med at være negative, hvilket stadig var tilfældet ved opfølgning en måned senere, da NGS-vurderingen viste en uptick.

“vi begyndte at sætte i gang behandlingsplanlægning for forestående tilbagefald”, herunder forberedelser til en stamcelletransplantation, siger. De søgte også forsikringsgodkendelse for leukæmi-medikamentet blinatumomab, den første behandling, der er angivet for MRD-positive patienter i alt.

nøglen til virkelig at frigøre kraften i NGS MRD-test i kræftpleje vil være store prospektive undersøgelser, der integrerer det med andre testresultater på vigtige kliniske tidspunkter forbundet med specifikke behandlingsmuligheder. “Jeg forventer, at data vil komme i de næste par år og ændre landskabet af MRD vurdering for lymfoide maligniteter og behandling beslutningstagning,” siger hun.

det ultimative mål er naturligvis forbedrede patientresultater, og Klein mener, at når NGS-overvågning af resterende sygdom bliver en del af standardpleje, hæver det bjælken for behandlingssucces. “Vi har længe vidst, at definitionen af fuldstændig remission er utilfredsstillende, fordi forventningen er, at du er helbredt for din malignitet. Vi ved, at en stor del af patienterne, der går ind i traditionelt defineret komplet remission, vil komme tilbage,” siger han. “Med MRD tester folk på forhånd for at hjælpe med at styre ledelse og behandling, og de forsøger nu at behandle patienter ikke kun for at fuldføre remission, men indtil de er MRD-negative.”

faktisk var sporing af resterende kræft kritisk for Kleins multiple myelom patient. For at afværge tilbagefald startede hun med at tage lenalidomid som vedligeholdelsesbehandling, men dette førte til alvorlige komplikationer, herunder lavt antal røde blodlegemer og blodplader. Han tog prøver af celler fra patientens knoglemarv og fik dem sendt til laboratoriet, der udførte NGS MRD-analysen. En uge senere modtog han en rapport, der viste, at hans patient var MRD-negativ. Klein følte sig godt tilpas med at stoppe sin vedligeholdelsesbehandling og lindre de farlige bivirkninger.

“som onkolog i samfundet skal jeg være i stand til at tilbyde mine patienter de typer meget nyttige test, der tilbydes af universitetscancer, der kan være meget langt væk,” siger han. “Uanset hvor din praksis er, har du stadig en patient med en sygdom.”