ny indsigt i lidt kendt, men almindelig fødselsdefekt: medfødt diafragmatisk brok

25. marts 2015 12:00 PM

Lyt til en samtale om forskningen på Scope Radio.

(Salt Lake City) – medfødt diafragmatisk brok (CDH) er ikke så kendt som muskeldystrofi og cystisk fibrose, men ligesom dem er det en livstruende fødselsdefekt og er lige så almindelig. Forekommer hos en ud af 2.500 fødsler, får CDH tarmene og leveren til at stikke ud gennem en defekt membran og ind i brysthulen, hvor de forstyrrer lungerne.

selvom mange genetiske mutationer er blevet knyttet til CDH, er en ny undersøgelse fra University of Utah School of Medicine den første til at demonstrere en sammenhæng mellem genetisk variation og en fysiologisk mekanisme, der giver anledning til defekter i membranen. Forskningen peger på en afgørende rolle for bindevæv i CDH og for at styre normal udvikling af membranen. Disse resultater er offentliggjort i Nature Genetics.

forskning som denne kunne fortælle læger, hvornår og hvordan CDH forekommer i fosterudvikling, åbner døren til forebyggende behandlinger. “Vi lærte, at disse mangler sker meget tidligt – meget tidligere end tidligere antaget,” siger Gabrielle Kardon, Ph. D., lektor i human Genetik og hovedforsker på undersøgelsen. Hun understregede, at der i øjeblikket ikke er nogen terapeutiske indgreb for at forhindre CDH, og selv med kirurgisk patching af membranerne dræber CDH “stille halvdelen af de berørte babyer” – med henvisning til 50 procent dødelighed med denne tilstand. Hendes laboratorium er klar til at teste, om stoffer kan forhindre fødselsdefekten i dyremodeller.

undersøgelsen begyndte med et udviklingsspørgsmål: hvordan bygges membranen, når embryoet vokser? Membranen er den eneste essentielle skeletmuskulatur. Det er nødvendigt at trække vejret og fungerer som en barriere, der adskiller leveren og tarmene fra hjertet og lungerne. Mens det er kendt, at den modne membran er sammensat af en kuppelformet muskel omgivet af bindevæv, der fastgøres til sener og knogler, hvordan membranen udvikler sig har været et mysterium. Forskerne mærkede genetisk forskellige cellepopulationer hos mus, en teknik, der bruges til at visualisere, hvordan cellerne mødes for at fremstille membranen. Overraskende fandt de, at bindevævscellerne er nøglen: de sender molekylære signaler, der fortæller muskelcellerne, hvordan de samles korrekt.

hvis bindevæv er vigtigt for den normale udvikling af membranen, kan det også være involveret i CDH. “Vi har masser af data, der tyder på, at CDH skyldes genetiske mutationer,” siger Kardon. “Men der er ingen linje, der forbinder den genetiske mutation med membranfejlen.”Holdet så, at i mus udtrykte membranets bindevævsceller et gen, Gata4. Mutationer i det samme gen har været stærkt korreleret med CDH hos mennesker. Dette antydede, at genetiske defekter i bindevæv kan være en årsag til CDH.

de testede deres hypotese ved at dæmpe Gata4-genet i bindevævscellerne og observere, hvordan dette påvirkede udviklingen. I hvert tilfælde, hvor Gata4-genet blev “slået ud”, udviklede musen en brok i membranen.

men hvordan danner brokken? Overraskende udviklede brokene sig ikke fra et hul i membranen, som det blev antaget. Uden Gata4 i bindevævet udvikler musklerne ufuldstændigt-skaber en lokaliseret region, der udelukkende består af bindevæv. Når den voksende lever presser på dette svage sted, giver membranen til sidst plads, og leveren buler igennem.

deres genetiske undersøgelser, hjulpet af computermodeller lavet i samarbejde med bioingeniører, viser, at CDH kun udvikler sig, når en svagere region af bindevæv er omgivet af stærkere muskelvæv; modsat udviklede membraner udelukkende af bindevæv ikke brok. Disse resultater viser, at små defekter i muskeludvikling fører til brok, hvilket potentielt gør det muligt at løse det underliggende problem mere tilgængeligt. “Ved hjælp af vores dyremodel af CDH er vi nu i en fremragende position til at teste terapier og give håb til CDH-patienter,” siger Kardon.

membranen er ikke kun afgørende for pattedyrs overlevelse, men også unik for dem. Dette udgør et interessant evolutionært problem. “Du ser på vores nærmeste forfædre, og der er intet,” siger Kardon. “Hvordan har du en større struktur, som vi er helt afhængige af, fremstår meget hurtigt og helt hel?”Alle pattedyr har fuldt dannede muskelmembraner, mens vores seneste forfædre (fugle og krybdyr) kun har en septum lavet af bindevæv. Fordi denne forskning antyder, at enhver overgangsstruktur mellem disse to stater ville være tilbøjelig til dødbringende brok, giver den bevis for den hurtige evolutionære udvikling af membranen.

# # #

dette arbejde blev muliggjort af University of Utah, March of Dimes, og National Institute of Child Health and Development, NIH.

muskel bindevæv styrer udviklingen af membranen og er en kilde til medfødte diafragmatiske brok. A. Merrell, B. Ellis, J. Kardon, Nature Genetics March 25, 2015

Lyt til Scope Radio For mere information om medfødt diafragmatisk brok

• ny indsigt i Kongentiel diafragmatisk brok (Gabrielle Kardon, ph. d.)
• medfødt diafragmatisk brok: dine grundlæggende spørgsmål besvaret (University of Utah Health Care physician, Stephen Fenton, MD)
• hvad du har brug for at vide efter en undersøgelse af CDH diagnose (Stephen Fenton, MD)
• et ufødt barn med CDH: “Den ensomste diagnose” (KERUBERREPRÆSENTANT, Josh Hensley)
• støtte til CDH-forældre (KERUBERREPRÆSENTANT, Josh Hensley)

videoer

model af herniation, der viser, at tyndere, svagere regioner med bindevæv, men ingen muskel herniate som reaktion på tryk af voksende, underliggende lever

struktur af den embryonale musemembran med muskel i rødt, sene i grønt og nerver i blåt.

model af Herniation i medfødt diafragmatisk brok (CDH)

CDH er en almindelig defekt, der forekommer hos 1 ud af 2.500 fødsler, og 50 procent patienter dør af relaterede komplikationer. Forskning fra University of Utah giver ny information om, hvordan CDH opstår, åbner muligheder for at undersøge terapeutiske interventioner.