Oncology Letters

introduktion

i USA er ovariecancer den mest almindelige årsagaf gynækologisk kræftdødelighed. I alt ~22.240 nye tilfælde afovariekræft blev diagnosticeret i 2018, og der var 14.070 dødeligheder. I alt er 90% af kræft i æggestokkene epithelial (1). Clear cell carcinoma (CCC), entype epithelial ovariecancer, blev oprindeligt betegnetmesonephroid (2) og i 1973 blev Detofficielt defineret af Verdenssundhedsorganisationen som enhistologisk særskilt type ovariecancer (3). Ud over CCC er der treandre hovedtyper af epithelial ovariecarcinomer: i) Serouscarcinoma (SC); ii) endometrioid carcinoma (EC); og iii) mucinouscarcinoma (MC), og hver enkelt præsenterer forskellige klinikopatologiskekarakteristika og samlede overlevelsesrater. Histologisk celletype er således blevet betragtet som en vigtig prognostisk faktor i ovariecancer. Tidligere rapporter har vist, at CCC kun tegner sig for8–10% af alle epiteliale maligniteter i æggestokkene i USA (4), og de fleste tilfælde er diagnosticeretpå et tidligt stadium (fase I–II) (5);CCC ‘ s overlevelsesrate forbliver imidlertid kontroversiel. Så vidt vi ved, er ovariecancer i USA en af de førende årsager til dødelighed blandt kvindelige maligniteter (6). Dødeligheden hos patienter medovariecancer er dramatisk faldet med 33% med platinbaseret kemoterapi, fra 10 pr.100.000 i 1976 til 6,7 pr. 100.000 i2015 (1), men patienter med CCC er resistente over for de fleste anticancermedicin (7). Derfor er det vigtigt at evaluere CCC ‘ s prognostiske faktorer for at udvikle optimale behandlingsstrategier. Formålet med denne undersøgelse var at sammenligne de kliniske patologiske egenskaber og overlevelsesresultater hos patienter med ovarieccc med patienter med andre typer afepitelcancer. Prognosen for patienter med CCC var meregunstig sammenlignet med patienter med SC og værre sammenlignet medpatienter med MC i fase i; der henviser til, at i fase III–IV blev modsatresultaterne observeret.

patienter og metoder

patienter

Klinikopatologiske data for kvinder diagnosticeret medæggestok CCC eller andre epitelcancertyper mellem 2004 og 2014blev opnået fra databasen overvågning, Epidemiologi og slutresultater(SEER) (seer.cancer.gov). personer, der ikke opfyldte følgende inklusionskriterier, blev udelukket fra denne undersøgelse:i)ovariecancer som den første og eneste kræftdiagnose; ii) patologisk bekræftelse af en af de fire typer epitelovariecancer; og iii) patologiske data omfattede specifikkeoverlevelsestid, klasse, amerikansk Joint Committee on Cancer stage,Tumor-Node-metastase stage, etnicitet og cancer antigen 125(CA125) status. I alt blev 27.290 patienter med CCC, SC, EC eller MC identificeret (Fig. 1).

Data inklusive alder ved diagnose, etnicitet, maritalstatus, lateralitet, klasse, Stadium, kirurgi, stråling,kemoterapi, CA125-status og overlevelse blev analyseret. Patienterne blev opdelt ito grupper baseret på alderen ved diagnose: i) <65 år; og ii) 65 år. Etniciteterne blev kategoriseret i fire grupper: i)hvid; ii) sort; iii) asiatisk; og iv) andet. De anvendte ICD-O-3 histologikoder var ‘klar celle’ (8310-8313), ‘serøs’ (8441-8442,8460-8462), ‘endometrioid’ (8380-8383) og ‘mucinøs'(8470-8482).

statistisk analyse

Klinikopatologiske egenskaber blev sammenlignetblandt grupper ved anvendelse af Pearsons LH2-test. Kaplan-Meiermetoden blev brugt til at beregne patientens overlevelsesfordeling ogbetydningen blev testet ved hjælp af log-rank-testen. Forskellene i begrænset gennemsnitlig overlevelsestid (RMST) og skelsættende analyser blev anvendt til at kvantificere behandlingseffekten. Multivariat analyse varudført ved hjælp af modellen for forholdsmæssige farer. Risikoforhold (HRs) og 95% konfidensintervaller blev rapporteret. En tosidet p< 0,05 blev anset for at indikere en statistisk signifikantforskel. Den statistiske analyse blev udført ved hjælp af R version3.4. 3 (R Foundation for Statistical Computing).

resultater

demografi og kliniskkarakteristika for undersøgelsespopulationen

i alt 27.290 patienter fra SEER-databasenmødte kriterierne for støtteberettigelse mellem 2004 og 2014, inklusive 2.424 patienter med CCC (8,9%), 3.505 patienter med EC (12,8%), 2.379 patienter med MC (8,7%)) og 18.982 patienter med sc (69,6%). Dedemografi og kliniske karakteristika er vist i tabel i og II. Der blev fundet signifikante forskelle i alderen ved diagnose, etnicitet, civilstand, lateralitet,klasse, Stadium, kirurgi på primært sted, lymfadenektomi,stråling, kemoterapi og CA125-status ved at sammenligne de fire typer afepitelial ovariecancer. Som vist i tabel I var median opfølgningstiden 58 måneder. Patienter med CCC viste en yngre alder ved diagnosen (79,9%<65 år), især sammenlignet med patienter med SC(57,1%) (P<0,001). Patienter med hvid etnicitet tegnede sig for den storepopulation af patienter med EF (83,7%). Andelen af CCC varøget betydeligt hos patienter med asiatisk etnicitet vs. hvid, sort og andre etniske grupper (henholdsvis 19,4 vs. 8,2,5,1 og 9,8%; P<0,001). Tumorerne hos patienter med CCC var mere tilbøjelige til at være placeret på den ene side af æggestokken (84,8%), hvilket svarede til EC (79,7%) og MC (83,3%), mens SC-tumorerudviste den modsatte tendens. Patienter med CCC og SC præsenterede primært grad III og IV dårligt differentierede tumorer (henholdsvis 53,6 og 66,4%) sammenlignet med patienter med EC (29,9%) ogpatienter med MC (12,9%). Trin I og II udgjorde 68,7, 74,7 og 73.4% af CCC -, EF-og MC-sagerne. Imidlertid præsenterede ~83,2% patienter med SC et avanceret stadium (fase III–IV). I alt præsenterede 58,5% af patienterne med CCC stadium i-tumorer. StageT0-1 blev fundet hos 62,1% af patienterne med CCC, 59,8% af patienternemed EC, 69,1% af patienterne med MC og 11,2% af patienterne med SC(P<0,001), men størstedelen af patienterne med SC (77,2%)præsenteret på T3-scenen. Af alle patienter havde 93,5% primær operationog generelt var patienter med CCC mere tilbøjelige til at gennemgå alymphadenektomi eller lymfeknudebiopsi (74,4%). Stråling var sjældentudført hos alle patienter. Forhøjede CA125-niveauer blev observeret I57, 6% af CCC, 60, 7% af EF, 49, 5% af MC og 75, 6% af SC-tilfælde.

tabel I. karakteristika for patienter medepitelial ovariecancer fra seer-databasen.

tabel II. femårige OS og DSS hos patienter med epitelovarisk cancer.

sammenligning af overlevelsesrater mellemccc og andre epitelcancertyper

patienter med CCC, EC, MC og SC havde 5-årige overalloverlevelsesrater på henholdsvis 63,6, 76,7, 67,8 og 39,8% ogsygdomsspecifikke overlevelsesrater på henholdsvis 66,4, 80,3, 71,4 og 42,4%. Kaplan-Meier-plots blev brugt til at evaluere overallsurvival (OS) og sygdomsspecifik overlevelse (DSS) satser i dissefire histologiske undertyper af epithelial ovariecancer (Fig. 2). Som plottene illustrerer, OS og Dssvar begge lavere hos patienter med SC, hvilket tyder på, at patienter medsc havde den fattigste prognose. Desuden havde patienter med EC den bedste prognose for de fire patientgrupper, og der var ikke envæsentlig forskel mellem CCC-og MC-prognoser. Ved justering til trin gennem parvis sammenligning (Fig. 3 og 4) var os-frekvensen af patienter med SCVÆSENTLIGT faldet sammenlignet med patienter med CCC med stageI, især efter 60 måneder (landmark analyse, HR=2,079, P=0,001) (Fig. 3A-A og A-b).Hos patienter med stadium III og IV tumorer (Fig. 3C og D) var forskellene mellempatienter med SC og patienter med CCC signifikante baseret pårmst-analyse (forskellen på RMST var 7,588 måneder for stageIII og 15,445 måneder for fase IV; vist som skyggefulde områder, P<0,001). Der var ingen signifikant forskel for patienter medkræft i fase II (Fig. 3B).Tilsvarende, når CCC blev sammenlignet med MC, blev det identificeret, atprognosen for patienter med CCC var dårligere sammenlignet med patienterne med MC i fase i (Fig.4), med rmst-forskelle på -3.434 måneder (P=0.020; Fig. 4A-A og A-b), mens patienter på fase III og IV udviste modsatte tendenser: prognosen forpatienter med CCC var mere gunstig sammenlignet med patienternemed MC (RMST forskel, henholdsvis 10,85 måneder og 8,43 måneder) (Fig. 4C og D). De 5-årige OS-og DSS-rater er vist i tabel II. i den samlede studiegruppe var de 5-årige OS-og DSS-rater for patienter <65 år vs. de 65-årige var henholdsvis 57,9 vs. 34,1% (OS) og 59,9 vs. 38,2% (DSS). Patienter med asiatisk etnicitet havde en lidt øget5-årige OS og DSS satser sammenlignet med patienter med hvid og sortetniciteter (OS, 58,9 vs. 49,0 og 38,3% og DSS, 62,1 vs. 51,9 og41, 5% henholdsvis). Tumorer kun på den ene side angivet varforbundet med en mere gunstig prognose sammenlignet med de onbilaterale eller parrede sider (OS, 61,4 mod 36,2%; DSS, 64,8 mod 38,5%). Kvinder med lønklasse I-II, III og IV havde 5-årige OS-satser på henholdsvis 69, 4, 42,2 og 43, 5% og 5-årige DSS-satser på henholdsvis 73, 0, 44, 9 og 45, 7%. Patienter, der gennemgik lymfadenektomi eller lymfeknudebiopsi havde en 5-årig OS-sats på 61,7% og en 5-årig DSS-Sats på64, 3%. Kemoterapi påvirker ikke prognosen. CA125 tjente en vigtig rolle i overlevelsen af ovariecancerpatienter og5-årige OS var 43,8% hos CA125-positive patienter mod 78,8% inCA125-negative patienter.

der blev udført en multivariat analyse ved hjælp af de proportionale risikomodeller for at undersøge virkningerne af prognostiske faktorer på OS-og DSS-satser (tabel III). For både OS og DSS, ældre aldreat diagnose, højere klasse, avanceret stadium, manglende kirurgi oghøjere CA125 niveauer var forbundet med dårligere resultater(P<0,001). Sammenlignet med CCC var prognosen for EF meregunstig, mens der ikke blev fundet nogen signifikant forskel mellem Mcog CCC, hvilket var i overensstemmelse med undergruppeanalysen. Programmet for SC var gunstigere sammenlignet med CCC i multivariatanalyse, men dårligere i undergruppeanalysen.

tabel III. multivariat analyse af OS og DSSpredictors ved hjælp af den proportionelle faremodel.

Diskussion

CCC er en sjælden tumor i æggestokken, der tegner sig for> 5% af alle ovariecancer og 10% af epithelial ovariecanceri vestlige lande (8). Flere tidligere undersøgelser identificerede, at en relativt høj forekomst aftidlig stadium sygdom, stor bækkenmasse, tilknytning tilendometriose og højere forekomst af lymfeknudemetastase erfunktioner i CCC, der adskiller sig fra andre epitelformer af kræft(4,9-11). De funktioner, der er forbundet med CCC-prognosen, forbliver uklare på grund af det lille antal patienter, der blev undersøgt i tidligere rapporter. I den foreliggende undersøgelse blev de kliniske og prognostiske træk ved CCC derfor retrospektivt undersøgt i Seerdatabasen, og 2.424 tilfælde af CCC blev sammenlignet med 24.866 tilfælde afandre epitelcancertyper. Den foreliggende undersøgelse viste, at patienter med CCC i æggestokken havde tendens til at blive diagnosticeret i en ung alder, med en ensidig masse, på et tidligt stadium af sygdommen og i en høj sygdomsgrad, og de fleste af patienterne med CCC var negative for CA125 og overvejende af asiatisk etnicitet. De foreliggende resultater var delvist i overensstemmelse med visse tidligere undersøgelser.Sugiyama et al (12) undersøgt101 patienter med CCC, inklusive 48,5% i fase I. derudover blev Chan et al (13) gennemgået1.411 patienter med CCC og 56,3% var i fase I. I en tidligere undersøgelse af Rauh-Hain et al (14) blev fase i og II rapporteret i 48.4%af de 121 patienter med CCC undersøgt. Med hensyn til prognose havde patienter med SC den fattigste prognose blandt alle patienter medepitelial ovariecancer, og der blev ikke fundet nogen signifikant forskellige overlevelsesrater mellem patienter med CCC og MC i den foreliggende undersøgelse. Undergruppeanalyse baseret på stadier viste imidlertid, atpatienter med CCC præsenterede en mere gunstig prognose sammenlignet med patienter med SC og en dårligere prognose sammenlignet med patientermed MC i fase i, mens for fase III–IV, analysenidentificerede modsatte resultater. Da de fleste patienter af CCC var <65år og præsenterede ensidig bækkenmasse i det tidlige stadium, deresprognose var mere gunstig sammenlignet med patienter med SC.Prognosen for patienter med CCC på et avanceret stadium var imidlertid dårligere sammenlignet med SC, hvilket kunne være forbundet med resistens over for platinbaseret kemoterapi (15). Derudover sandsynligvis på grund afmodtagelighed af CCC til hyppig og tidlig gentagelse (12), prognosen for patienter med CCC varpoorer sammenlignet med patienter med MC i tidlige stadier. Årsagen til dårlig prognose for avanceret MC har tidligere været foreslået at være forårsaget af de aggressive træk ved MC,kemoresistance eller begge dele (16-18).Tilsvarende Chan et al (13)analyserede 1.411 patienter med CCC og viste, at den 5-årige DSSrate for patienter med CCC var dårligere ved hjælp af undergruppeanalyse afsygdomsstadier. (4) identificerede, at patienter med CCC på trin i–II havde lignende overlevelsesrater sammenlignet med patienter med andre epitelcancertyper, mens patienter med CCC på stageIII–IV udviste en nedsat overlevelsesrate. Desuden har mange tidligere undersøgelser vist en dårlig prognose for patientermed avanceret CCC (4,9,14,19,20).

platin i kombination med paclitaksel erstandard kemoterapi regime til behandling af epitelovariecancer (21). I den foreliggende undersøgelse syntes epithelial ovariecancer imidlertid ikke at drage fordel af kemoterapi med en 5-årig OS-sats på 45,7% (medkemoterapi) vs. 57,5% (uden kemoterapi/ukendt) og en 5-årsdss-sats på 48,1% (med kemoterapi) vs. 62,3% (udenkemoterapi/ukendt). Tilsvarende identificerede undersøgelsen af Trimbos et al(22), at der ikke var nogenfordel ved adjuverende kemoterapi i ovariecancer i det tidlige stadium.Derudover observerede en anden tidligere undersøgelse, at adjuvanskemoterapi ikke havde nogen indflydelse på patientens overlevelse i kohorten afpatienter med epithelial ovariecancer (23). I denne undersøgelse havde patienter medccc, der gennemgik kemoterapi, en lidt højere 5-årig OS andDSS-sats sammenlignet med patienter med MC og SC. Ikke desto mindre identificerede aseries af rapporter, at CCC har en dårlig respons toplatinumbaseret terapi sammenlignet med andre epitelcancertyper(12,24). En af begrænsningerne i den foreliggende undersøgelse er, at kemoterapivariablen fra SEER er begrænset til to kategorier: ‘Ja’ og ‘nej/ukendt’, så det specifikke kemoterapiregime er ukendt, hvilket kan have påvirket de nuværende resultater.

brugen af strålebehandling var usædvanlig og kun1, 4% af patienterne gennemgik strålebehandling i denne undersøgelse.Tidligere undersøgelser viste, at patienter efter operationen kunne drage fordelfra strålebehandling af hele maven som adjuverende behandling (25,26).Men over tid faldt brugen af strålebehandling på grund afudviklingen af effektive kemoterapiregimer. Patel etal (27) observerede detindivider med fase I–III CCC, MC og EC, der blev behandlet medadjuverende strålebehandling,havde lavere 5-årige DSS-og OS-satsersammenlignet med dem, der ikke modtog strålebehandling, men kun3% af tilfældene blev behandlet med adjuverende strålebehandling, hvilket indikerer, at resultaterne var ufattelige.

tidligere undersøgelser viste, at CA125 kunne være enbetydelig prognostisk faktor for epithelial ovariecancer(28,29). I den foreliggende undersøgelse blev antallet af patienter med CCC, som var negative for CA125, øgetsammenlignet med hos patienter med SC (henholdsvis 19,4 vs. 5,2%) og 5-årige os-og DSS-rater hos patienter med CCC, som var cac125-negative,øget sammenlignet med patienter med SC (OS, 82,1 vs. 67,6%; DSS, 84,6 vs. 70,2%).

afslutningsvis antydede denne undersøgelse, at patienter med CCC i æggestokken havde tendens til at blive diagnosticeret på en ung alder, med en ensidig masse, på et tidligt stadium af sygdommen og i en høj sygdomsgrad, og de fleste af patienterne med CCC var negativ for CA125 og primært af asiatisk etnicitet. Generelt havde patienter med SC den fattigste prognose blandt alle patienter medepitelial ovariecancer og ingen signifikante overlevelsesforskelle blev fundet mellem patienter med CCC MC. Men efter justeringfor scenen var resultaterne forskellige. For patienter med OS andDSS var ældre alder ved diagnose, højere klasse, mere avanceret stadium, manglende operation og højere CA125 niveauer forbundet med dårlige resultater. Yderligere begrænsninger i denne undersøgelse var følgende: i) mængden af information om de kliniske patologiske egenskaber ved epitelial ovariecancer kan være utilstrækkelig; og ii) i modsætning til prospektive undersøgelser blev sager ekstraheret fra seer-databasen ikke revideret af en enkeltpatolog og var muligvis tilbøjelige til forkert klassificering.Derfor skal randomiserede kliniske forsøg udføres for at bestemme de prognostiske faktorer for CCC og identificere effektivebehandlinger for at forbedre overlevelsesraten for patienter medovariecancer.

anerkendelser

Ikke relevant.

finansiering

ingen finansiering blev modtaget.

tilgængelighed af data og materialer

de datasæt, der blev analyseret under den aktuelle undersøgelse, er tilgængelige i overvågnings -, Epidemiologiog Slutresultatereksternt lager (http://seer.cancer.gov).

forfatteres bidrag

HL, hovedkvarter og HD designet den nuværende undersøgelse ogkritisk revideret manuskriptet. JJ og RD udførte dataindsamling og analyserede dataene. HL skrev manuskriptet. Alle forfattere læste og godkendte det endelige manuskript.

etisk godkendelse og samtykke topartikel

Ikke relevant.

patientens samtykke til offentliggørelse

Ikke relevant.

konkurrerende interesser

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen konkurrentinteresser.