OROS methylphenidat (Concerta) til behandling af børn og voksne med ADHD

introduktion

Pharmaceutical Services Division (PSD) anmodede om en opdatering til 2006 Therapeutics Initiative gennemgang af Concerta (OROS MPH) til behandling af børn og voksne med ADHD. Rapporten fra 2006 omfattede en systematisk gennemgang hos børn og unge med ADHD. Den nylige indsendelse indeholder yderligere nye oplysninger hos børn og unge og også en yderligere ny indikation til behandling af voksne patienter med ADHD.

lægemiddel

OROS methylphenidat er et stimulerende middel i centralnervesystemet og et kontrolleret stof under skema II. OROS-leveringsteknologien giver en blanding af øjeblikkelig og forsinket frigivelse. Inden for 1 time når plasma MPH-koncentrationer et indledende plateau efterfulgt af en gradvis stigning i løbet af de næste 5 til 9 timer. Den anbefalede dosis er 18 – 54 mg en gang dagligt om morgenen. Den maksimale anbefalede dosis til børn og unge er 54 mg/dag og voksne 72 mg/dag.

ADHD

ADHD starter typisk i den tidlige barndom og kan fortsætte i voksenalderen, selvom der er et aldersafhængigt fald i symptomer. Diagnose er mere almindelig hos drenge end piger. Et antal gener er impliceret i patogenesen såvel som psykosocial modgang. Co-morbide tilstande inkluderer oppositionel trodsig lidelse / adfærdsforstyrrelse, angstlidelser, affektive lidelser og indlæringsforstyrrelser, som kan påvirke både diagnose og respons på behandlingen.

nuværende behandlingsstandarder

farmakologisk terapi bør integreres i et program, der omfatter miljø-og adfærdsmodifikation. Målsymptomer er individualiserede såvel som optimal dosis og dosisinterval. Medicin omfatter methylphenidat, amfetamin og atomoksetin.

forskningsspørgsmål

1. i dobbeltblinde randomiserede kontrollerede forsøg giver OROS-MPH en betydelig terapeutisk fordel med hensyn til dødelighed eller sygelighed, langsigtet udviklingsmæssig og kortvarig adfærd (dvs. resultater sammenlignet med andre godkendte lægemidler til behandling af ADHD hos patienter 6 år eller ældre inklusive voksne (19 Til 65 år)?
2. er der nye beviser, der vurderer Concerta ‘ s langsigtede effektivitet og sikkerhed?
3. er der nogen data, der vurderer misbrugspotentialet og/eller omdirigering af Concerta sammenlignet med andre formuleringer af methylphenidat?

vurderingsprincipper: Inkluderede forsøg er dobbeltblinde randomiserede kontrollerede forsøg (RCT’ er) hos patienter 6 år eller ældre diagnosticeret med ADHD og sammenligning af Oros-formulering af methylphenidat med andre lang-eller kortvirkende formuleringer af MPH eller anden standardterapi (amfetamin eller atomoksetin) tilgængelig i Canada.

Methylphenidatformuleringer tilgængelige i Canada er kortvirkende eller “øjeblikkelig frigivelse” tabletter: Ritalin og generikerne: PMS-methylphenidat og Apo-methylphenidat; tabletter med langvarig frigivelse: Ritalin SR; kapsler med kontrolleret frigivelse: Biphentin. Amfetaminpræparater, der er tilgængelige i Canada, er kortvirkende eller “øjeblikkelig frigivelse” tabletter: Strattera er et langtidsvirkende, ikke-stimulerende middel.

terapeutisk fordel vil blive vurderet i henhold til følgende hierarki af sundhedsresultater-dødelighed af alle årsager; alvorlige bivirkninger (SAE ‘ er); langsigtede udviklingsresultater (f. eks. akademisk præstation) tilbagetrækning på grund af bivirkninger; kortsigtede adfærdsmæssige og akademiske resultater eller arbejdsresultater ved hjælp af offentliggjorte og validerede kriterier livskvalitet målt ved validerede indekser bivirkninger (herunder appetitundertrykkelse, vægttab, søvnløshed, neuropsykiatriske symptomer).

søgestrategi og fund: Medline (1966-24.oktober 2008), EMBASE (1988-24. oktober 2008), Cochrane-databasen over systematiske gennemgange og Cochrane Central Registry of Clinical Studies (indtil 24. oktober 2008) blev søgt for at identificere relevante forsøg.

resultater

11 dobbeltblinde RCT ‘er opfyldte inklusionskriterierne, hvoraf 8 RCT’ er var hos børn og unge og 3 hos voksne.

oversigt over RCT ‘ er hos børn (6-12 år)

Studiepublikation og varighed	forsøgsdesign	patienter	interventioner
2001 28 dage	multi-center dobbeltblind, parallel gruppe Laboratorieklasse og sædvanligt klasseværelse	ADHD DSM IV MPH responders N = 312	OROS MPH 18-54 mg ir MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 uger hver behandling 7 dage	dobbeltblind, 3-vejs crossover forsøg laboratorium og sædvanligt klasseværelse	ADHD DSM IV MPH responders N = 70	OROS MPH 18-54 mg ir MPH tid Placebo
2003 3 uger hver behandling 7 dage	dobbeltblind, 3-vejs crossover-forsøg laboratorium og sædvanligt klasseværelse	ADHD DSM IV MPH responders N = 64	OROS MPH 18-54 mg ir MPH tid Placebo

oversigt over RCT ‘ er hos børn og unge (6-16 år)

Prøvepublikation og varighed	forsøgsdesign	patienter	interventioner
Stein 2003 4 uger hver behandling 7 dage	Crossover tvungen titrering ambulant indstilling (ikke et klasseværelseslaboratorium) lærere vurderede medicinrespons i skolen	ADHD DSM IV 5YR 11MO til 16 70% stimulerende naiv N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
2008 6 uger (fase 1) + 6 uger DB, enkeltbehandlingsarm (fase 2)	dobbeltblind Non-inferioritet undersøgelse ambulant indstilling (ikke et klasseværelseslaboratorium)	ADHD DSM-IV kriterier og bekræftet af K-SADS-PL N =516	OR-MPH (18 Til 54 mg) ATH (0,8 til 1.8 mg/kg/dag) Placebo

oversigt over RCT hos unge (13-18 år)

Studiepublikation og varighed	forsøgsdesign	patienter	interventioner
2006 2 ugers DB RCT-fase	parallelgruppe, placebokontrolleret sædvanligt miljø	ADHD DSM IV 13-18 års mph-respondenter N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

oversigt over RCT ‘ er hos voksne (18 Til 65 år)

studiepublikation og varighed	forsøgsdesign	patienter	interventioner
Biederman 2006 6 uge	dobbeltblind, parallel gruppe sædvanligt miljø	ADHD DSM IV 19-60 år N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 uge, cross-over, derefter 4 uge	dobbeltblind, multicenter, cross-over studie ambulant indstilling	voksne i alderen 18 Til 65 år m/ADHD efter DSM-IV-TR kriterier N = 43	OROS MPH (18 mg, op til a Max. dosis på 90 mg en gang dagligt) dosistitrering på 9 mg hver 2. til 3. dag baseret på respons & tolerabilitet
Medori 2008 udvaskningsperiode på op til 4 uger ved studiestart efterfulgt af 5 ugers DB-behandling	dobbeltblind, multicenter, dosisintervallet undersøgelse ambulant indstilling	voksne i alderen 18 Til 65 år m/ADHD efter DSM-IV-kriterier og bekræftet af Conners’ diagnostiske samtale for voksen ADHD N=401	OROS MPH i 3 faste doser: 18, 36 eller 72 mg Placebo

børn (6-12 år)

fem DB RCT ‘ er blev identificeret. Tre forsøg sammenlignede OROS MPH med en IR MPH en aktiv komparator tilgængelig i Canada. To RCT ‘ er sammenlignede OROS MPH med Metadat CD og mph patch, der ikke er tilgængelige i Canada.

alle tre RCT ‘ er inkluderet til kritisk vurdering inkluderede kendte respondenter på MPH (N = 446) og sammenlignede OROS MPH 18 Til 54 mg en gang dagligt med IR MPH tid eller placebo i en varighed på 1 til 4 uger (Ulraich 2001, Pelham 2001 og Svanson 2003). Sammenfattende gav OROS MPH ingen signifikant terapeutisk fordel eller ulempe versus IR MPH.

børn og unge (6-16 år)

to DB RCT ‘ er blev identificeret, hvoraf et studie Stein 2003 ikke omfattede en aktiv behandlingsarm.

Nycorn 2008 randomiserede 516 deltagere, der var stimulerende na-eller stimulerende responsive og sammenlignede OROS MPH med atomoksetin i en periode på 6 uger. Undersøgelsen blev drevet (90%) til at erklære non-inferioritetsmargin på op til 15% i responsrater på ADHD RS mellem OROS MPH og ATK behandlingsgrupper. Det primære resultat “respons” blev defineret som et fald fra baseline på 40% eller mere i den samlede ADHD Rating Scale score i uge 6. OROS-MPH viste en signifikant forbedring i responsraten sammenlignet med Atomoksetin (56% vs. 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Der er en bias til fordel for MPH, fordi dette forsøg udelukkede personer med øget risiko for dårlig respons eller tolerabilitet med methylphenidat. Statistisk signifikante forbedringer blev rapporteret i den gennemsnitlige ADHD-RS-IV score med 2,5 point , CPRS-R score med 2,4 point , CGI-s score med 0.3 point og Child Health Score ved hjælp af Child Health spørgeskema med 2,4 (child score interval er 0 til 100 på 11 sundhedsdomæner) point sammenlignet med Child Health. Den kliniske betydning af disse statistisk signifikante ændringer er ikke kendt. Forekomsten af enhver rapport om søvnløshed blev signifikant øget i Oros MPH-gruppen sammenlignet med atomoksetin (ARI=6%, NNH=17), og somnolens blev signifikant reduceret (ARR=4%, NNT=25).

unge (13-18 år)

ingen aktiv komparator RCT blev identificeret. 2006 randomiserede 220 MPH-respondenter til 2 ugers DB-behandling med OROS MPH vs. placebo efter en 4-ugers åben dosistitreringsfase.

voksne (18 Til 65 år)

der blev ikke identificeret nogen DB RCT, der sammenlignede OROS MPH vs. andre formuleringer af MPH eller andre aktive komparatorer hos voksne patienter med ADHD. 3 DB RCT ‘ er hos 593 voksne patienter med ADHD diagnosticeret med DSM-IV-kriterier sammenlignede OROS MPH med placebo i en periode på 4 til 6 uger. Alle tre forsøg rapporterede statistisk signifikante forbedringer i ADHD-score sammenlignet med placebo, hvis kliniske betydning ikke er kendt. Der var en signifikant stigning i flere bivirkninger versus placebo. Tilbagetrækninger på grund af bivirkninger blev rapporteret i 2 af de 3 forsøg og blev signifikant øget i OROS MPH 18 Til 72 mg versus placebo

kritiske vurderingsspørgsmål af aktive komparatorforsøg

hos børn i alderen 6-16 år forsøg, der sammenlignede OROS MPH vs. IR MPH havde en lille prøvestørrelse, var af kort varighed (1 til 4 uger) og inkluderede mph-respondenter. Derudover begrænser den høje nedslidning i forsøget med 4 ugers varighed fortolkningen af effektivitet og bivirkninger. I det eneste andet aktive komparatorforsøg hos børn og unge, der sammenligner OROS MPH med Atomoksetin, kan den signifikante stigning i responsrate i ADHD-RS total score skyldes bias til fordel for MPH introduceret ved at udelukke personer med øget risiko for dårlig respons eller tolerabilitet over for Methylphenidat. Den kliniske betydning af den statistisk signifikante gennemsnitlige ændring i ADHD-RS-IV med 2,5 point, i CPRS-R score med 2,4 point og i CGI-s score med 0,3 Point er ikke kendt. 16% til 23% af patienterne trak sig tilbage fra den første fase af undersøgelsen.

i alle RCT ‘ er, der opfylder inklusionskriterierne, da den ydre skal af Concerta ikke opløses, når den bevæger sig gennem mave-tarmkanalen og udskilles i afføringen, kan dette påvirke gyldigheden af blindingen for patienten og muligvis klinikeren.

“er der nogen nye beviser, der vurderer Concerta’ s langsigtede effektivitet og sikkerhed?”

to åbne langtidsstudier med børn og unge i alderen 6-16 år viste en øget forekomst af nogle bivirkninger med OROS MPH. Kun 53% af patienterne (n=56) afsluttede 12-måneders undersøgelsen (Hoare 2005). I den 24-måneders undersøgelse (2005) rapporterede 69% (n=282) af patienterne bivirkninger, der muligvis eller sandsynligvis var relateret til OROS MPH, hvoraf den hyppigste var hovedpine hos 30% af patienterne (n=123). Tics var den førende årsag til tidlig seponering af undersøgelsen og blev rapporteret hos 10% af patienterne. (n=40).

en observationsstudie (Stein 2003) rapporterede hovedpine (11%), søvnløshed (6, 6%) og nervøsitet (5, 1%) som nye bivirkninger hos voksne med ADHD behandlet med methylphenidat. Kun 60% af voksne blev fulgt til 9 måneder.

en lille retrospektiv gennemgang af 11 voksne med narkolepsi, der havde taget høje doser methylphenidat (> 100 mg dagligt) i 5 år eller mere rapporterede psykotiske symptomer (1 emne), hallucinationer og forfølgende vildfarelse (1 emne) og hypnogogiske hallucinationer (1 emne). Seks af forsøgspersonerne opfyldte DSM-III-r-kriterier for dysthymi eller større depression. Bidraget fra komorbiditeter til de rapporterede begivenheder var uklart fra Godfreys gennemgang.

en systematisk gennemgang (Godfrey 2008) dokumenterede manglen på offentliggjorte oplysninger om den langsigtede sikkerhed ved brug af methyphenidat hos voksne med ADHD blev gennemgået, kritiseret og opsummeret. Det omfattede rapporter om 881 voksne i 26 placebokontrollerede forsøg. Selvom der ikke blev rapporteret om alvorlige (livstruende eller irreversible) bivirkninger, har de inkluderede forsøg åbenlyse begrænsninger og blev ikke vurderet for risiko for bias. Den største begrænsning for evaluering af sikkerheden var varigheden af inkluderede undersøgelser. Sytten af forsøgene var mellem 3 og 6 uger, hvor den længste var 12 uger. Godfrey konkluderede, at der kun er identificeret få oplysninger om langtidssikkerhed, men at antallet af alvorlige bivirkninger, der er rapporteret til regulerende myndigheder, har været lavt.

“er der nogen data, der vurderer misbrugspotentialet og/eller omdirigering af Concerta sammenlignet med andre formuleringer af methylphenidat?”

farmakologisk afhængighed af et lægemiddel udvikler sig som følge af relativt kontinuerlig eksponering. Selvom en langtidsvirkende formulering potentielt kan være mindre tilbøjelig til at inducere koncentrationsafhængig eller koncentrationsafhængig eufori, bør den derfor ikke forventes at producere mindre afhængighed end dens kortere virkende modstykke.

OROS formulering af methylphenidat kan ikke forventes at eliminere receptpligtige modtageres evne til at misbruge stoffet til ikke-medicinske formål. Den egentlige forekomst af misbrug og/eller afhængighed i sammenligning med IR-methylphenidat kan ikke fastslås fra kontrollerede kliniske forsøg eller fra de to formuleringers farmakokinetiske egenskaber, når de anvendes som beregnet på recept.

der er muligvis mindre lægemiddelafledning og misbrug sammenlignet med kortvirkende MPH eller dekstroamphetamin (doseret to eller tre gange dagligt), da den ydre skal af Concerta er uigennemtrængelig for at tygge, og selvom man skulle bryde formuleringen op, er det indre indhold et pastalignende stof, der er mindre egnet til intra-nasal administration.

konklusioner

børn og unge

1. der er ingen DB, RCT ‘ er længere end 6 uger, der vurderer OROS MPH i ADHD hos børn eller unge.
2. der er ingen DB RCT ‘ er, der sammenligner OROS MPH med andre langtidsvirkende psykostimulerende midler, der er tilgængelige i Canada (f.eks.
3. tre DB RCT ‘ er på 7 til 28 dage, hos børn 6 -12 år, der er kendte mph-respondenter, fandt OROS MPH lignende virkning og skade sammenlignet med IR MPH. Ingen af konklusionerne om fordel eller skade betragtes dog som gyldige på grund af ufuldstændig rapportering af forsøgsdeltagere fra alle behandlingsgrupper, især placebo.
4. der er ingen aktive komparator dobbeltblinde randomiserede kontrollerede forsøg med unge.
5. en DBRCT omfattede 516 børn og unge, der var stimulerende na-LARP eller stimulerende responsive og sammenlignede OROS MPH (18 Til 54 mg) med atomoksetin (0,8 til 1,8 mg/kg/dag) eller placebo. Det primære resultat “respons” blev defineret som et fald fra baseline på 40% eller mere i den samlede ADHD Rating Scale score i uge 6. OROS-MPH viste en signifikant forbedring i responsraten sammenlignet med Atomoksetin (56% vs. 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Der er en bias til fordel for MPH, fordi dette forsøg udelukkede personer med øget risiko for dårlig respons eller tolerabilitet med methylphenidat. Den kliniske betydning af disse ændringer er ikke kendt. Forekomsten af enhver rapport om søvnløshed blev signifikant øget i Oros MPH-gruppen sammenlignet med atomoksetin (ARI=6%, NNH=17), og somnolens blev signifikant reduceret (ARR=4%, NNT=25).

voksne

dobbeltblinde randomiserede kontrollerede forsøg sammenligner ikke OROS MPH med IR MPH eller med andre langtidsvirkende psykostimulerende midler, der er tilgængelige i Canada (f.eks.

samlet

1. disse undersøgelser er utilstrækkelige til at vurdere virkningen af terapi på børns udvikling, voksne funktionelle kapacitet eller alvorlige bivirkninger.
2. en systematisk gennemgang (Godfrey 2008) dokumenterede manglen på offentliggjorte oplysninger om sikkerheden på lang sigt ved brug af methylphenidat hos voksne og konkluderede, at der kun er identificeret få oplysninger om langtidssikkerhed, men at antallet af alvorlige bivirkninger rapporteret til regulerende myndigheder har været lavt.
3. OROS formulering af methylphenidat kan ikke forventes at eliminere receptpligtige modtageres evne til at misbruge stoffet til ikke-medicinske formål. Den egentlige forekomst af misbrug og/eller afhængighed i sammenligning med IR-methylphenidat kan ikke fastslås ud fra kontrollerede kliniske forsøg eller ud fra de to formuleringers farmakokinetiske egenskaber, når de anvendes efter recept. Der er muligvis mindre lægemiddelafledning og misbrug sammenlignet med kortvirkende MPH eller dekstroamphetamin, da den ydre skal af Concerta er uigennemtrængelig for at tygge, og selvom man skulle åbne formuleringen, det indre indhold er et pastalignende stof, der er mindre egnet til intra-nasal administration.
4. undersøgelser af længere varighed er nødvendige for at opnå en bedre forståelse for både effektivitet og sikkerhed og for at evaluere virkningen af bekvemmelighedsfordel ved en enkelt daglig administrationsplan.

1. Biederman J, Mick E, Surman C, Doyle R et al. Et randomiseret, placebokontrolleret forsøg med OROS methylphenidat hos voksne med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse. Biologisk Psykiatri 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, støvle BJ. Opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse: retningslinjer for undersøgelse af effektiviteten af farmakologisk intervention. EUR Neuropsychopharmacol 2003; 13(4): 297-304. Concerta Produkt Monografi. September 2008.
3. diagnostisk og Statistisk manual for psykiske lidelser: DSM-IV-TR. 4. udgave., tekst revision. American Psychiatric Association (2000).
4. Godfrey J. sikkerhed af terapeutisk methylphenidat hos voksne: en systematisk gennemgang af beviser. Journal of Psychopharmacology 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C et al. 12-måneders effekt og sikkerhed af OROS MPOH hos børn og unge med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse skiftet fra MPH. Europæisk børne-og Ungdomspsykiatri 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Ja, Casas M, Kooij JJS et al. Et randomiseret, placebokontrolleret forsøg med tre faste doser af Oros-methylphenidat med forlænget frigivelse hos voksne med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse. Biologisk Psykiatri 2008; 63: 981-989.
6. Nycorn JH, Kratochvil CJ, Allen Aj, Casat CD et al. Til behandling af attention deficit hyperactivity disorder: akut sammenligning og differential respons. American Journal of Psychiatry 2008; 165: 721-730.
7. Pelham vi et al. En gang om dagen concerta versus tre gange dagligt methlyphenidat i laboratorie-og naturlige klasseværelsesindstillinger. Pædiatri 2001; 107: 105.
8. Reimherr FV, Vilhelm ED, Strong RE, Mestas R et al. En dobbeltblind, placebokontrolleret, crossover-undersøgelse af osmotisk frigivelse oralt system methylphenidat hos voksne med ADHD med vurdering af oppositionelle og følelsesmæssige dimensioner af lidelsen. Tidsskrift for Klinisk Psykiatri 2007; 68: 93-101.
9. Stein MA et al. En dosis-respons-undersøgelse af OROS methylphenidat hos børn med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse. Pædiatri 2003; 112: 404.
10. Svanson J et al. Udvikling af en ny formulering af methylphenidat en gang om dagen til behandling af opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse. Proof-of-concept og proof-of-produkt undersøgelser. Arch Gen Psykiatri 2003; 60: 204.
11. Satmari P, Offord DR, Boyle MH. Ontario Child Health Study: udbredelse af opmærksomhedsunderskud med hyperaktivitet. J Børnepsykol Psykiatri 1989; 30(2):219-30.
12. US FDA Advisory Committee gennemgang af aers-data til markedsført sikkerhedserfaring under stimulerende terapi: død, pludselig død, kardiovaskulære SAE ‘ er (inklusive slagtilfælde) briefingsdokumenter til februar 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. US FDA NDA 21-121 Concerta medicinsk gennemgang. Benyt dig af .fda.gov / cder
14. vil T, McBurnett K, Stein M, Lerner M et al. ADHD-behandling med OROS methylphenidat en gang dagligt: endelige resultater fra en langvarig åben undersøgelse. Tidsskrift for Academy of Child and Adolescent Pyschiatry 2005; 44 (10): 1015-1023.
15. vilens TE et al. Multisite kontrolleret undersøgelse af OROS MPH til behandling af unge med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 82.
16. vilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati s et al. Misbrug og omdirigering af stimulanter ordineret til ADHD: en systematisk gennemgang af litteraturen. Tidsskrift for American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2008; 47 (1): 22-31.
17. Volraich ML et al. Randomiseret, kontrolleret forsøg med OROS methylphenidat en gang dagligt hos børn med opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse. Pædiatri 2001; 108, 883.