Pædiatriske Kodeinrecepter i ambulant og ambulant indstilling i Korea
studiedesign: en retrospektiv observationsundersøgelse blev udført for at undersøge kodeinrecepter og patienters egenskaber.
metoder: vi brugte Korea Health Insurance gennemgang og vurdering service nationale patient prøve database. Undersøgelsesdeltagerne var patienter yngre end 12 år, der blev ordineret kodein som indlagte eller ambulante patienter mellem 2011 og 2016. Pædiatrisk kodeinbrug blev defineret som kodein ordineret mindst en gang for et barn under 12 år. Hyppigheden og andelen af pædiatriske kodeinbrugere blev analyseret efter aldersgruppe (0-2, 3-6 eller 7-11 år), køn, år, region, diagnose, type medicinsk institution og coprecorded medicin. Logistiske regressionsanalyser blev udført for at identificere egenskaber forbundet med pædiatrisk kodeinbrug.
resultater: af alle patienter under 12 år blev 518.895 (55,8%) og 16.337 (1,7%) behandlet med codein i henholdsvis ambulant og ambulant indstilling. Odds for pædiatriske kodeinrecepter var højest for ambulante patienter på klinikker (justeret odds ratio , 1,19; 95% CI, 1.16-1.21) og offentlige hospitaler (justeret OR, 1,56; 95% CI, 1,28-1,91) og for indlagte patienter på offentlige hospitaler (justeret OR, 8,38; 95% CI, 6,64-10,58).
konklusioner: kodein blev ofte ordineret til pædiatriske ambulante patienter i Korea, især i primærplejeklinikker. Der kræves en indsats for at begrænse kodeinbrug hos børn for at forhindre forekomst af kodeinrelaterede bivirkninger.
Am J Manag Pleje. 2019; 25 (8): e224-e229vejspunkter
- af patienter yngre end 12 år i Korea, 55,8% og 1.7% blev behandlet med codein i henholdsvis ambulant og ambulant indstilling.
- børn var mere tilbøjelige til at blive behandlet med kodein i ambulant indstilling på klinikker og offentlige hospitaler.
- bestræbelser på at begrænse kodeinbrug hos børn er nødvendige for at forhindre forekomst af kodeintoksicitetshændelser.
kodein, et opioidalkaloid afledt af opium, blev først identificeret i 1833.1 kodein er et prodrug, der omdannes til morfin af cytochrom P-450 2D6 (CYP2D6) i leveren og binder til den oprensede opioidreceptor i centralnervesystemet og derved frembringer dets analgetiske virkning.2,3 kodein har længe været anvendt til børn som et smertestillende og antitussivt middel, og det var den hyppigst anvendte opioidmedicin blandt europæiske børn og unge i begyndelsen af 2000 ‘ erne.4 kodeintoksicitet har imidlertid været forbundet med pædiatriske dødsfald.5 livstruende eller dødelig toksicitet af kodein blev tilskrevet ultrarapid CYP2D6-metabolisatorer.6,7
på grund af sikkerhedsproblemer slettede Verdenssundhedsorganisationen i 2012 kodein fra sin liste over Anbefalede analgetika baseret på risikoen forbundet med metaboliske hastighedsforskelle og den utilstrækkelige farmakologiske virkning på grund af dets lavere metabolisme hos børn under 12 år.8 Derefter udsendte Det Europæiske Lægemiddelagentur, Det Forenede Kongeriges lægemiddel-og Sundhedsproduktreguleringsagentur og Health Canada også sikkerhedsbreve og retningslinjer, der anbefalede mod brug af kodein til børn under 12 år baseret på dets opioidtoksicitetsrisiko og antydede en ændring i lægemiddelmærkningen.9-11 I 2013 tilføjede FDA en sort boks advarsel til etiketten af kodeinholdige produkter for at begrænse den postoperative anvendelse af kodein til børn, som blev forhøjet til en kontraindikation i 2017, der advarede om, at kodein ikke bør bruges til behandling af smerte eller hoste hos børn yngre end 12 år.12 efter initiativer fra andre lande udstedte den regulerende myndighed i Korea også et sikkerhedsbrev for at advare om risikoen for kodeinbrug hos børn og ændrede i November 2014 lægemiddelmærket, så kodein er kontraindiceret hos børn under 12 år.13,14
på trods af gentagne advarsler vedrørende svage opioider, såsom kodein, synes off-label-brugen af kodein til unge patienter at fortsætte, hvilket understreger, at det haster med at tage fat på spørgsmålet om dets kontraindicerede anvendelse.15,16 karakteristika hos patienter (f.eks. alder) og sundhedsudbydere (f. eks.17,18 i USA var kodeinrecepter i akutafdelingen (ED) forbundet med patientens alder og den geografiske region af den ordinerende læge.19 Odds for pædiatrisk kodeinbrug var højere hos børn uden for det nordøstlige USA med dårlig fysisk sundhedsstatus og med sundhedsforsikring.20 i Australien var kodeinbrug højere i områder, der var mere fjerntliggende, og dem med højere procentdele af mænd.21 Vi begrundede, at egenskaberne ved pædiatrisk kodeinbrug adskiller sig efter patientindstilling, fordi indlæggelse af kodein hovedsagelig er til behandling af postoperativ smerte, men det bruges normalt som et antitussivt middel i ambulant indstilling.5 Derfor sigter denne undersøgelse mod at undersøge mønstrene for ordination af kodein til børn yngre end 12 år og at identificere karakteristika forbundet med pædiatriske kodeinrecepter i ambulant og ambulant indstilling i Korea ved hjælp af befolkningsbaserede sundhedsforsikringsdata. Derudover forsøgte vi at forstå, om der skete en ændring i ordineringspraksis efter etiketændringen for kodein i Korea.
metoder
Data
mønstrene for ordination af kodein blev analyseret ved hjælp af Sundhedsforsikringsanmeldelse og Vurderingstjeneste National patientprøve (HIRA-NPS) data. Det primære mål med HIRA-NPS-databasen er at konstruere stikprøvedata, der er repræsentative for den koreanske befolkning, som forskere kan få adgang til ved at samle patientbesøg og receptpligtige data fra nationale sundhedsforsikringsdata. Dataene anonymiseres ved at erstatte personlige oplysninger med tilfældige unikke identifikatorer. Databasen indeholder oplysninger om patientens generelle egenskaber (alder og køn), medicinske tjenester (ambulante og ambulante procedurer og ambulante recepter), diagnoser (specialkoder, diagnosekoder og navne), ambulante recepter (generisk kode, dosis og foreskrevne dage) og medicinsk institution (type, antal senge og region).
HIRA-NPS-databasen indeholder kravdata om en stratificeret tilfældig prøve på 3% af alle patienter, der er omfattet af Det Nationale Sundhedsforsikringssystem; det obligatoriske sundhedsforsikringssystem dækker cirka 98% af alle indbyggere i Korea.22 stratificeret efter køn og alder blev patientprøven opdelt i i alt 32 lag (2 for køn og 16 for alder) før tilfældig ekstraktion. Forskellige patienter udvælges til prøvedataene hvert år, og patientprøverne opdateres årligt, fordi de udvikles gennem akkumulering af skadedata over en årelang cyklus. HIRA, et regeringsorgan, har opbygget og vedligeholdt databasen årligt siden 2009. Databasen er offentligt tilgængelig for kvalificerede forskere via HIRAS hjemmeside.
undersøgelsesdeltagere
undersøgelsesdeltagerne var patienter yngre end 12 år, der modtog pleje som indlagte eller ambulante patienter i Korea mellem 1.januar 2011 og 31. December 2016. Undersøgelsesmedicinerne var lægemidler, der indeholder kodeinphosphat som det eneste smertestillende og antitussive middel eller kodeinkombinationsprodukter, der indeholder acetaminophen eller ibuprofen som en aktiv ingrediens og er godkendt og opført som refunderbare lægemidler. I modsætning til i USA og nogle europæiske lande, hvor kodeinprodukter med lav styrke sælges som receptfri medicin, sælges alle kodeinholdige produkter som receptpligtig medicin i Korea. Inpatientrecept af kodein blev analyseret separat fra ambulant recept på grund af forskelle i dosering og anvendelse af kodein til behandling af postoperativ smerte.
målinger
pædiatriske patienter blev defineret som patienter yngre end 12 år. Pædiatrisk kodeinbrug blev defineret som ordination af kodein til børn under 12 år. Andelen af pædiatriske patienter, der fik recept på kodein, blev beregnet ved at dividere antallet af kodeinbrugere yngre end 12 år med antallet af samlede pædiatriske patienter. Andelen af pædiatriske kodeinbrugere blev beregnet ved patientindstilling (ambulant vs indlæggelse). Hyppigheden og andelen af pædiatrisk kodeinbrug blev analyseret efter aldersgruppe (0-2, 3-6 og 7-11 år), år, region, diagnose, type medicinsk institution og coprecorded medicin.
den kvartalsvise andel af patienter behandlet med kodein blev tegnet for indlagte og ambulante patienter yngre end 12 år. Derudover blev den kvartalsvise andel af patienter behandlet med antibiotika planlagt for at undersøge, om det faldt sammen med andelen af kodeinrecepter i henhold til sæsonbestemthed. Antallet af pædiatriske patienter og pædiatriske kodeinbrugere blev beregnet efter aldersgruppe, køn, region, og klinisk specialitet. Pædiatriske patienter blev opdelt i 3 aldersgrupper (0-2, 3-6 og 7-11 år). Region blev klassificeret som storby, by eller landdistrikter. Baseret på klassificeringen af administrative regioner leveret af regeringen klassificerede vi 5 megaciteter med omkringliggende satellitbyer som storbyområder. Kliniske specialiteter blev grupperet i pædiatri og nonpediatrics. Typen af medicinsk institution blev opdelt i tertiære hospitaler, generelle hospitaler, klinikker og offentlige hospitaler.
statistisk analyse
Mantel-haensel-testen blev udført for kategoriske data. Multivariat logistisk regression blev udført for at identificere karakteristika forbundet med pædiatriske kodeinrecepter i hver patientindstilling (ambulant og ambulant). Uafhængige variabler var køn, region, diagnose, type medicinsk institution, og coprecorded medicin. En justeret odds ratio (OR) med 95% CI blev beregnet for hver variabel. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS version 9.3 (SAS Institute Inc; Cary, North Carolina). Undersøgelsesprotokollen blev godkendt af Sungkyunsk Universitets institutionelle Gennemgangsudvalg (IRB No. 2016-10-015).
resultater
i alt 929.358 og 957.746 patienter yngre end 12 år blev behandlet i henholdsvis ambulant og ambulant indstilling mellem 2011 og 2016 (tabel 1). Af disse patienter var 518.895 (55,8%) og 16.337 (1,7%) patienter kodeinbrugere i disse indstillinger. Gennemsnitsalderen for disse brugere var henholdsvis 5,5 og 4,2 år. Spædbørn 2 år og yngre udgjorde henholdsvis 22,7% og 40,3% af alle pædiatriske kodeinbrugere i henholdsvis ambulant og ambulant indstilling. I ambulant indstilling blev 51,1% af pædiatriske kodeinbrugere behandlet i storbyområder. De hyppigste diagnoser for pædiatriske kodeinbrugere var akut bronkitis (83,4% af ambulante patienter og 91,0% af indlagte patienter) og akut øvre luftvejsinfektion (henholdsvis 81,0% og 88,6%). Antibiotika blev ordineret hos henholdsvis 76,8% og 73,7% af ambulante og indlagte patienter. I ambulant og ambulant indstilling blev 82,9% og 48,1% af pædiatriske kodeinbrugere behandlet på klinikker.
i både ambulant og ambulant indstilling var drenge lige så tilbøjelige til at blive ordineret kodein som piger (tabel 2). Oddsene for pædiatrisk kodein ordination i ambulant indstilling var højere i ikke-metropolitiske områder end i storbyregioner. Børn diagnosticeret med akut øvre luftvejsinfektion var 1,62 til 2,22 gange mere tilbøjelige til at blive ordineret kodein end dem uden diagnosen. Pædiatriske ambulante patienter var mere tilbøjelige til at modtage kodein på klinikker (justeret eller, 1,19; 95% CI, 1,16-1,21) og offentlige hospitaler (justeret eller, 1,56; 95% CI, 1,28-1,91) end på tertiære hospitaler; indlagte patienter var mere tilbøjelige til at modtage kodein på offentlige hospitaler (justeret eller, 8,38; 95% CI, 6,64-10.58) end på tertiære hospitaler. Oddsene for pædiatriske kodeinrecepter blev øget med coprecribing af antibiotika, men blev reduceret med coprecribing af opioide analgetika i begge indstillinger.
andelen af pædiatriske patienter behandlet med kodein viste ringe ændring i den tidsmæssige tendens (figur). Andelen af patienter, der fik ordineret antibiotika, havde en tendens til at svinge sammen med andelen af pædiatriske ambulante patienter, der fik ordineret kodein. Der ser ud til at være sæsonbestemthed for andelen af ambulante kodeinbrugere.
diskussion
ved at analysere populationsbaserede nationale sundhedsforsikringsdata viste vi, at 55,8% og 1,7% af patienterne yngre end 12 år blev behandlet med kodein i henholdsvis ambulant og ambulant indstilling. Omfanget af kodeinrecepter for børn ser ud til at være bemærkelsesværdigt højere i Korea end i andre lande. Mellem 2000 og 2005 var receptpligtig kodein for børn under 12 år af primærplejeudbydere i Det Forenede Kongerige 0,11 patienter pr.1000 personår, mens satsen var 1.32 hos unge patienter i alderen 12 til 17 år.4 receptfrekvensen for kodein til børn i ED i USA var 3,3% hos patienter i alderen 3 til 7 år og 4,5% hos dem i alderen 8 til 12 år.19 En anden amerikansk undersøgelse viste, at selv om en acetaminophen—kodeinkombination var blandt de hyppigst anvendte lægemidler blandt alle indlagte patienter, blev den ikke ofte brugt til patienter under 12 år.23
vi viste, at kodein ofte blev ordineret i primærplejeklinikker i den koreanske ambulant indstilling. Kodein blev ofte ordineret til behandling af øvre luftvejsinfektioner, akut bronkitis og astma. Desuden var børn, der blev ordineret antibiotika, mere tilbøjelige til at blive ordineret kodein end dem, der ikke var. Samtidige udsving i andelen af kodeinbrugere i ambulant indstilling og andelen af antibiotikabrugere afslørede, at kodein blev brugt til behandling af øvre luftvejsinfektioner. Disse fund antyder, at kodein blev brugt som et antitussivt middel. Forekomsten af bronkitis og astma er høj blandt børn med det almindelige symptom på hoste, og derfor anvendes kodein ofte til børn som et antitussivt middel.24 kodein er længe blevet anbefalet som et antitussivt middel, der virker i centralnervesystemet mod akut og kronisk hoste blandt børn.25-27 der er dog bevis for, at kodein ikke bør anvendes til hoste på grund af lungebetændelse hos spædbørn på grund af risikoen for toksicitet.28 vores resultater og andre undersøgelser tyder på, at læger bør styres mod at ordinere kodein til børn i ambulant indstilling baseret på nylige beviser og internationale retningslinjer.
vores resultater viste, at i både ambulant og ambulant indstilling var andelen af pædiatriske patienter, der fik ordineret kodein, lavere i 2013 end i 2011 og 2012, hvilket kan tilskrives et sikkerhedsbrev udstedt af Ministeriet for Fødevare-og narkotikasikkerhed i Korea i 2012.13 efter en lille stigning i 2014 faldt andelen tilbage til endnu lavere niveauer i 2015 og 2016, hvilket tyder på den mulige virkning af mærkeændringen i November 2014. Ikke desto mindre forblev omfanget af kodeinrecepter for børn under 12 år betydeligt; ca.halvdelen af pædiatriske ambulante patienter blev behandlet med kodein i 2015 og 2016 efter etiketændringen. Disse fund fremhæver behovet for en større indsats for at reducere pædiatrisk kodeinbrug i Korea. Tilsvarende, siden udgivelsen af 2006-retningslinjerne for kodeinbrug blandt børn af American Academy of Pediatrics i USA, faldt ordination af kodein til børn og unge 17 år og yngre ikke meget.19 derimod faldt ordinationsraten for kodein med ca.60% i Italien efter udstedelsen af et sikkerhedsbrev mod anvendelse af kodein hos spædbørn under 2 år i 2007.29
resultaterne af den logistiske regressionsanalyse viste, at pædiatrisk kodeinbrug har tendens til at være større på offentlige hospitaler end på tertiære hospitaler i både ambulant og ambulant indstilling, og at ambulant kodeinbrug er højere i klinikker og på tertiære hospitaler. Vores resultater viste også, at pædiatriske ambulante patienter er mere tilbøjelige til at blive behandlet med kodein i storbyområder end i ikke-metropolitiske områder; det modsatte er tilfældet for pædiatriske indlagte patienter. Disse fund fremhæver indsatsområderne for Klinisk praksisændring. Bestræbelser på at forbedre ordineringsadfærd bør rettes mod klinikker, hvor et flertal af pædiatriske patienter blev behandlet med kodein i ambulant indstilling. Desuden bør indsatsen fokuseres på ambulant brug af kodein i storbyområderne.
styrker og begrænsninger
ved at bruge befolkningsbaserede forsikringsdata analyserede denne undersøgelse mønstrene for kodeinrecepter hos børn yngre end 12 år i Korea. Alle lægemidler, der indeholder kodein i Korea, er receptpligtige lægemidler, og brugen af disse lægemidler registreres i HIRA-databasen, der anvendes til denne undersøgelse. Dette gør det muligt at måle børns eksponering for disse stoffer nøjagtigt. Ikke desto mindre har denne undersøgelse også begrænsninger. For det første, selvom vi viste, at andelen af pædiatriske patienter behandlet med kodein havde tendens til at falde i 2015 og 2016, er disse fund kun beskrivende. For det andet er det muligt, at kodein kan have været ordineret som et ikke-nedbrydeligt lægemiddel i ED. Desuden ville anvendelsen af kodein, for hvilke der ikke er indgivet krav til betaleren, ikke være blevet registreret i HIRA-databasen. Hvis børn under 12 år besøger ED oftere end ældre patienter, kan denne undersøgelse have undervurderet brugen af kodeinrecept til børn. Tredje, vores fund af den høje andel af pædiatriske patienter, der blev ordineret kodein i ambulant indstilling, skal fortolkes med forsigtighed på grund af den faktiske praksis med patientpleje i Korea. Alle patienter, der modtager injicerbare lægemidler, klassificeres som indlagt, og injicerbar anvendelse er høj i Korea.
på trods af disse begrænsninger genererede denne undersøgelse værdifulde beviser for, at kodein er blevet bredt ordineret til børn yngre end 12 år i Korea, især i ambulant indstilling, selv efter 2014-mærkeændringen. Vores resultater tyder på, at forskellige bestræbelser på yderligere at begrænse pædiatrisk brug af kodein bør udvikles og implementeres. En sådan foranstaltning, der viste sig at være effektiv i USA, var et klinisk interventionsprogram inklusive ordinerende uddannelse.30 den effektive anvendelse af nonopioid analgetika kan reducere eller endda eliminere behovet for opioider, såsom codein.15 sundhedsudbydere bør styres om alternativ smertebehandling hos børn baseret på nylige beviser for sikkerhed og virkning.31 baseret på vores resultater bør sådanne bestræbelser på at begrænse recepter af kodein blandt unge patienter ikke kun nå store kilder til recepter, såsom storbyområder, men også omfatte generelle hospitaler og klinikker i ikke-metropolitiske områder i Korea. I mellemtiden kan det også være nyttigt at informere forældre til pædiatriske patienter om risikoen ved pædiatrisk kodeinbrug for at påvirke klinisk praksis. Derudover er det vigtigt på landsdækkende plan systematisk at overvåge kodeinbrug og skader i den pædiatriske befolkning og udvikle politiske foranstaltninger til at tilskynde sundhedsudbydere til at overholde kontraindikation af kodein hos pædiatriske patienter for smertestillende og antitussive virkninger; et eksempel ville være at begrænse refusion for off-label brug af kodein.
konklusioner
retningslinjerne offentliggjort af mange internationale og nationale organisationer baseret på risiko-fordel-vurdering af kodein anbefaler, at kodein ikke bør ordineres til børn under 12 år. Denne undersøgelse viste, at kodein ofte blev ordineret til børn yngre end 12 år på trods af de foranstaltninger, der blev truffet for at begrænse brugen af kodein i denne aldersgruppe i Korea såvel som i mange andre lande. Børn var mere tilbøjelige til at blive behandlet med kodein på klinikker og offentlige hospitaler i ambulant indstilling. Vores resultater tyder på, at kodein anvendes til dets antitussive virkning blandt børn i ambulant indstilling. Yderligere bestræbelser på at begrænse kodeinbrug, især som et antitussivt middel i primærplejeklinikker i ambulant indstilling, er nødvendige for at forhindre forekomst af kodeintoksicitetshændelser blandt børn under 12 år.
anerkendelser
der blev ikke ydet nogen specifik finansiering. Ms Kim og Dr Song skrev det første udkast til manuskriptet og er opført som co—første forfattere. Hver forfatter, der er anført i bylinjen, har set og godkendt indsendelsen af denne version af manuskriptet og tager det fulde ansvar for manuskriptet.Forfattertilknytninger: School of Pharmacy, Sungkyunan University (DK, DY, JYS), Suvon, Gyeonggi-do, Korea; Kongju National University, College of Nursing and Health (IS), Gongju, Korea.
finansieringskilde: ingen.
forfatteroplysninger: forfatterne rapporterer intet forhold eller økonomisk interesse med nogen enhed, der ville udgøre en interessekonflikt med emnet i denne artikel.
Forfatterskab Information: Koncept og design (DK, JYS); indsamling af data (DK, IS); analyse og fortolkning af data (DK, IS, DY); udarbejdelse af manuskriptet (DK, IS); kritisk revision af manuskriptet til vigtigt intellektuelt indhold (DY); statistisk analyse (DK, dy); administrativ, teknisk eller logistisk support (JYS); og tilsyn (JYS).
Adressekorrespondance til: Ju-Young Shin, ph.d., School of Pharmacy, Sungkyunkan Universitet, 2066 Seobu-ro, Jangan-gu, Suvon, Gyeonggi-do, Sydkorea. E-mail: [email protected]
1. Madadi P, Koren G. Farmakogenetisk indsigt i kodeinanalgesi: implikationer for pædiatrisk kodeinbrug. Farmakogenomik. 2008;9(9):1267-1284. doi: 10.2217 / 14622416.9.9.1267.
2. GD for Hatch DJ. Codeinphosphat i pædiatrisk medicin. Br J Anaesth. 2001;86(3):413-421. doi: 10.1093 / bja / 86.3.413.
3. Takahama K, Shirasaki T. centrale og perifere mekanismer af narkotiske antitussiver: kodeinfølsomme og resistente hoste. Hoste. 2007;3:8. doi: 10.1186 / 1745-9974-3-8.
4. Neubert A, Verhamme K, Murray ML, et al; TEDDY netværk af ekspertise. Ordinering af analgetika og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler i pædiatrisk primærpleje i Storbritannien, Italien og Holland. 2010; 62 (3): 243-248. doi: 10.1016 / j. phrs.2010.04.006.
5. Friedrichsdorf SJ, Nugent AP, Strobl AK. Kodeinassocierede pædiatriske dødsfald på trods af brug af anbefalede doseringsretningslinjer: tre sagsrapporter. J Opioid Manag. 2013;9(2):151-155. doi: 10.5055 / jom.2013.0156.
6. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Kodeinforgiftning forbundet med ultrarapid CYP2D6 metabolisme . N Engl J Med. 2004;351(27):2827-2831. doi: 10.1056 / NEJMoa041888.
7. Kelly LE, Rieder M, van den Anker J, et al. Flere kodeindødsfald efter tonsillektomi hos nordamerikanske børn. Pædiatri. 2012; 129 (5): e1343-e1347. doi: 10.1542 / peds.2011-2538.
8. Verdenssundhedsorganisationen. Hvem retningslinjer for farmakologisk behandling af vedvarende smerter hos børn med medicinske sygdomme. Geneve: Verdenssundhedsorganisationen; 2012.
9. Lægemidler og sundhedsprodukter Regulatory Agency. Kodein til analgesi: begrænset anvendelse hos børn på grund af rapporter om morfintoksicitet. Det Forenede Kongeriges regerings hjemmeside. gov.uk/drug-safety-update/codeine-for-analgesia-restricted-use-in-children-because-of-reports-of-morphine-toxicity. offentliggjort juli 2013. Adgang Til 7. Juli 2017.
10. Kodeinholdige lægemidler. Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Codeine-containing_medicines/human_referral_prac_000008.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f. Opdateret 2. August 2013. Adgang Til 7. Juli 2017.
11. Health Canadas gennemgang anbefaler, at kodein kun anvendes til patienter i alderen 12 år og derover. Sundhed Canada hjemmeside. healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2013/33915a-eng.php. offentliggjort 6. juni 2013. Adgang Til 7. Juli 2017.
12. FDA Drug Safety Communication: FDA begrænser brugen af receptpligtig kodein smerte og hoste medicin og tramadol smerte medicin hos børn; anbefaler mod brug i ammende kvinder. FDA hjemmeside. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm549679.htm. offentliggjort 20. April 2017. Adgang Til 29. November 2018.
13. Kodein indeholdende lægemiddel sikkerhed brev. Korea Food and Drug Administration hjemmeside. nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBAC01/getItem?safeLetterNo=76. Udgivet 17. August 2012. Adgang Til 7. Juli 2017.
14. Kodein indeholdende lægemiddel sikkerhed brev opdatering. Korea Ministeriet for Fødevarer og narkotika sikkerhed hjemmeside. mfds.go.kr/brd/m_207/view.do?seq=8489. offentliggjort 4. November 2014. Adgang Til 7. Juli 2017.
15. Tobias JD, grøn TP, barneseng CJ; sektion om Anæstesiologi og smertemedicin; Udvalget om narkotika. Codeine: tid til at sige “nej”. Pædiatri. 2016; 138 (4): e20162396. doi: 10.1542 / peds.2016-2396.
16. “Svage” opioide analgetika: kodein, dihydrocodein og tramadol: ikke mindre risikabelt end morfin. Prescrire Int. 2016;25(168):45-50.
17. Karakteristik af opioidrecepter i 2009. JAMA. 2011;305(13):1299-1301. doi: 10.1001 / jama.2011.401.
18. ATF, Mangione-Smith R, Schonlau M, Suttorp MJ, Brook RH. Off-label ordination til børn i USA ambulant indstilling. Acad Pediatr. 2009;9(2):81-88. doi: 10.1016 / j. acap.2008.11.010.
19. Kaiser SV, Asteria-straffespark R, Vittinghoff E, Rosenbluth G, Cabana MD, Bardach NS. Nationale mønstre af kodeinrecepter til børn i beredskabsafdelingen. Pædiatri. 2014; 133 (5): e1139-e1147. doi: 10.1542 / peds.2013-3171.
20. Livingstone MJ, Dansk Folkeparti, Rabbitts JA, Palermo TM. Kodeinbrug blandt børn i USA: en nationalt repræsentativ undersøgelse fra 1996 til 2013. Paediatr Anaesth. 2017;27(1):19-27.
21. Gisev N, Nielsen S, Cama E, Larance B, Bruno R, Degenhardt L. en økologisk undersøgelse af omfanget og faktorer forbundet med brugen af receptpligtig og over-the-counter kodein i Australien. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(4):469-494. doi: 10.1007 / s00228-015-1995-8.
22. Kim L, Kim JA, Kim S. En guide til udnyttelse af sundhedsforsikring gennemgang og vurdering service nationale patientprøver. Epidemiol Sundhed. 2014; 36: e2014008. doi: 10.4178 / epih / e2014008.
23. Lasky T, Ernst FR, Greenspan J, Vang S, L. estimering af brug af pædiatrisk indlæggelse i USA. Pharmacoepidemiol Lægemiddel Saf. 2011;20(1):76-82. doi: 10.1002 / pds.2063.
24. Kelley LK, Allen PJ. Håndtering af akut hoste hos børn: evidensbaserede retningslinjer. Pediatr Nurs. 2007;33(6):515-524.
25. Goldman RD. Kodein til akut hoste hos børn. Kan Fam Læge. 2010;56(12):1293-1294.
26. de Jongste JC, Shields MD. Hoste 2: kronisk hoste hos børn. Thorax. 2003;58(11):998-1003. doi: 10.1136 / brystkasse.58.11.998.
27. Bolser DC, Davenport. Kodein og hoste: en ineffektiv guldstandard. Curr Opin Allergi Clin Immunol. 2007;7(1):32-36. doi: 10.1097 / ACI.0b013e3280115145.
28. Chang CC, Cheng AC, Chang AB. Over-the-counter (OTC) medicin til at reducere hoste som et supplement til antibiotika til akut lungebetændelse hos børn og voksne. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (3): CD006088. doi: 10.1002 / 14651858.CD006088.pub4.
29. Sen EF, Verhamme KM, Felisi M, Et al; TEDDY europæisk netværk af ekspertise. Virkninger af sikkerhedsadvarsler på receptpligtig hoste-og koldmedicin hos børn under 2 år. Br J Clin Pharmacol. 2011;71(6):943-950. doi: 10.1111 / j. 1365-2125.2010.03860.
30. Kaufman MB, Brodin KA, Sarafian A. effekt af ordinerende uddannelse på brugen af medicin kontraindiceret hos ældre voksne i en administreret Medicare-befolkning. J Manag Pleje Pharm. 2005;11(3):211-219. doi: 10.18553 / jmcp.2005.11.3.211.
31. Calligaris L, Barbi E. Tramadol kan selektivt håndtere moderat smerte hos børn efter europæisk rådgivning, der begrænser kodeinbrug. Acta Paediatr. 2014;103(11):1110-1116. doi: 10.1111 / apa.12738.
