COL2A1 genmutationer: mekanismer for Spondyloepiphyseal dysplasi Congenita | Jiotower

COL2A1 gen (12k13.1-13.2) består af 54 eksoner, der spænder over 31,5 kb og koder for type II kollagen, et 1487-aminosyre (134,4 kDa) protein.1

type II kollagen, et stort homotrimerisk protein, er hovedkomponenten i hyalinbrusk ekstracellulær matrice (95% af kollagener og cirka 60% tørvægt hos voksne), nucleus pulposus af intervertebral diskus, glasagtig humor i øjet og det indre øre struktur. Det spiller en grundlæggende rolle på endokondral knogledannelse og vækst. I bruskvækstpladen syntetiseres den ved at proliferere chondrocytter, indtil de adskiller sig på hypertrofiske chondrocytter.

type II kollagen fungerer som en autokrin faktor for proliferation og differentiering via flere nedstrøms effektorer og en potent suppressor for chondrocythypertrofi og apoptose gennem den negative regulering af SMAD1-aktivitet.2

type II kollagenmolekyler har tre identiske lus1-polypeptidkæder med 1060 aminosyrerester hver med en stor uafbrudt triple-spiralformet region og relativt korte, ikke-spiralformede telopeptider (19 aminosyrerester i N-telopeptidet og 27 aminosyrerester i C-telopeptidet), der ikke besidder den Gly-K-Y-gentagende primære struktur, der findes i det triple-spiralformede område. “H “og” Y ” positioner er ofte besat af henholdsvis prolin og hydroksyprolin rester. N-og C-telopeptidregioner tillader initiering af den tredobbelte spiralformede konfiguration.

type II kollagenmolekyler samles spontant selv i fibriller, som sammen med andre makromolekyler danner det ekstracellulære stillads, der er kritisk for bruskets integritet og biomekaniske funktioner.3 fibrillerne er tværbundet for at danne modne type II kollagenfibre.

In vivo involverer polymeriseringen af kollagenmolekyler i fibriller cellulære og specifikke ekstracellulære matricerinteraktioner. Proteoglycaner, såsom decorin, fibromodulin og biglycan, binder type II kollagenfibriller for at stabilisere de større fibrilbundter (fibre sammensat af flere fibriller).

molekylære defekter i COL2A1-genet forårsager en lang række sjældne autosomale dominerende tilstande kendt som type II-kollagenopatier.4 indtil videre er mere end 400 mutationer blevet beskrevet i offentlige databaser og tidligere litteratur (329 patogene varianter, 153 varianter af usikker betydning). Molekylært spektrum af ændringer omfatter punktmutationer (missense, nonsens, deletion, insertion, insertion-deletion og frame-shift mutation) og komplekse omlejringer5–7 (tabel 1). Der er ikke identificeret nogen mutationelle hot spots inden for COL2A1-genet, og sværhedsgraden af fænotypen kan forklares ved mutationens art og lokaliseringen i proteinet. Vi brugte referencesekvensen NM 001844.4 kombineret med mutalysatorfrigivelse 2.0.6 (https://mutalyzer.nl/), som er en programpakke, der undersøger sekvensvariantnomenklaturen i henhold til hgvs-retningslinjer.

et klart genotype-fænotype-forhold er endnu ikke kendt. Imidlertid er nogle korrelationer beskrevet. Type II collagenopatier dominerende arv afhænger grundlæggende af to molekylære mekanismer: dominant – negative mutanter og haploinsufficiens. Den mest almindelige mutation (over 70%, tabel 1) er missense-mutation, hvoraf nogle fører til substitution af glycin-Rest i Gly-y-gentagelsen, der præsenterer som dominerende-negativ effekt,8 ses generelt i de mere alvorlige kollagen type II-lidelser. Et par trunkerende og nogle ekson-springende mutationer er rapporteret at forårsage mere alvorlige type II-kollagenopatier.9 Missense-mutationer, der fører til andre aminosyrer end glycinsubstitution, forårsager generelt mildere fænotype på grund af svækkelse i proteinstabilitet og efterfølgende skade i spiralformet struktur og korrekt funktion af type II-kollagen.

Haploinsufficiency er en mekanisme på grund af ikke-sansesubstitutioner eller sletninger uden for rammen, hvilket resulterer i for tidlige stopkodoner, der forårsager reduceret syntese af normalt kollagen. Disse mutationer er forbundet med mildere fænotyper.

desuden er fænotypisk variation sandsynligvis forårsaget af miljøfaktorer og polymorfier i sygdomsmodificerende gener og/eller regulatoriske elementer.

type II collagenopatier kliniske træk viser en bred vifte af sværhedsgrad og kompleksitet.

desuden deles flere type II collagenopatier kliniske træk af andre syndromer på grund af defekter i andre bruskkomponenter (f.eks.10,11

fænotypisk overlapning i col2a1-relaterede lidelser og bred Inter – og intra-velkendt fænotypisk variation er almindeligt rapporteret.

i den ene ende af spektret er achondrogenesis type II (ACG2)/hypochondrogenesis og platyspondyl dødelig skeletdysplasi, Torrance type (PLSDT) perinatalt dødelige tilstande. De er kendetegnet ved mikromeli, smal bryst med pulmonal hypoplasi, fraværende ossifikation af hvirvler organer og korsbenet, Pierre Robin sekvens og flere viscerale anomalier. I den anden ende af spektret er anført nogle tilstande, der er typiske for ungdoms-eller voksenalder: avaskulær nekrose i lårbenshovedet (ANFH), Legg-Calv Karrus-Perthes sygdom, tidlig slidgigt (OA), Strickler syndrom type1 (STL1), vitreoretinopati med phalangeal epifyseal dysplasi (VPED). Disse tilstande er kendetegnet ved normal statur og tidlig udvikling af artrose eller okulære defekter. En tredje gruppe af type II collagenopatier viser ved fødslen eller i barndommen kliniske træk ved spondyloepiphyseal dysplasi med bred vifte af sværhedsgrad. Flad midtflade og anomalier i øjet og det indre øre er også almindelige i denne gruppe.

Kniest dysplasi, spondyloepimetaphyseal dysplasi (SEMD) Strudvick type og Algerisk type og spondyloepiphyseal dysplasi congenita (SEDC) er kendetegnet ved dværgisme forårsaget af forsinket ossifikation af ryghvirvler og skamben. Ofte eksisterer odontoid hypoplasi sammen. Lange knogler er korte, og kyphoscoliosis udvikler sig i barndommen.

tværtimod viser patienter i spondyloperifer dysplasi (SPPD) kun kort statur forbundet med vigtig lumbal lordose, i tjekkisk dysplasi (CD) i stedet kendetegn er brede eller fremtrædende knæ og brede metatarsaler og falanger i tredje eller fjerde tå.

i 1966 blev spondyloephyseal dysplasi congenita foreslået af Spranger og Viedemann12 for en dværgtilstand med kort bagagerum, der primært påvirker ryghvirvlerne og de proksimale epifyser af de lange knogler.

SEDC er en sjælden sygdom med en prævalens på 3,4/1.000.000. Ved fødslen er patienter med SEDC korte (gennemsnitlig længde 45 cm ved Termin) med flade ryghvirvler; ossifikation er fraværende i skamben og distale femorale epifyser, fraværende eller reduceret i cervikale og sakrale ryghvirvler. Iliac-knoglerne er korte i længden, med acetabulært tag mere vandret end normalt og uden normal flaring af iliac-vinger. Spædbørn med svær SEDC er ofte dødfødte eller for tidlige og dør kort efter fødslen på grund af hypoventilation. Den udviklende åndedrætssvigt kan kun midlertidigt overvindes ved at levere intensiv ventilatorstøtte. For nylig13 vi beskriver et tilfælde af et barn, der undtagelsesvis overlevede til 13,5 år med placering af luftvejsstent. Barnets egenskaber (lille ribbenbur, svær tracheo-bronchomalacia, hypo-udvidede lunger, åndedrætsmuskelsvigt og markant abdominal distention) førte faktisk barnet til at lide af en kronisk alvorlig obstruktiv luftvejssygdom, der konstant blev overvåget og behandlet ved endoskopiske kirurgiske procedurer.

ofte lider patienter af atlantoaksial ustabilitet på grund af odontoid hypoplasi, der kan forårsage kompression af livmoderhalsen, især ved reparation under intubation eller operation.14,15

kort efter fødslen udvikler platispondyly af de nedre thoracale og lumbale hvirvellegemer. Dette fører i sidste ende til kileformede brysthvirvler og svær kyphoscoliosis med lumbal lordose. Rørformede knogler, undtagen hænder, er korte med forsinket og dysplastisk epifysisk ossifikation. Heraf følger dværgisme med kort bagagerum (gennemsnitlig voksenhøjde er 140 cm). Voksne patienter viser også fladt ansigt for skelethypoplasi med fremtrædende øjne og ganespalte, tønde-bryst og pectus carinatum. Deres hænder er normale, men der rapporteres om vara, forskudte hofter, talipes hestevæddeløb, køllefødder og vadeport. Hypoplastisk mave, mitral prolaps er også rapporteret.

voksne patienter lider af sensorineuralt (25% Til 30% af de rapporterede tilfælde) eller mindre hyppigt blandet høretab. Okulære komplikationer såsom nærsynethed er rapporteret hos 45% af patienterne, men nethindeløsning er mindre hyppig (12%) end i type 1 Strickler syndrom.16

i spondyloephyseal dysplasi congenita over 100 COL2A1 mutationer er blevet beskrevet. Mest almindelige er i tredobbelt spiral (74% glycinsubstitutioner og 10% ARG-til-Cys ændringer) og er dominerende arvet, mens der kun er fundet få mutationer, der involverer C-peptidregion. Desuden er der for nylig også påvist et recessivt mønster.5

forskelligt fra osteogenesis imperfecta,15 hos SEDC-patienter med glycinsubstitutioner i det tredobbelte spiralformede domæne rapporteres det ikke nogen amino-til-karboksyterminalgradient i den radiologiske fænotype sværhedsgrad.17

patofysiologiske mekanismer og forholdet mellem genmutationer og brusk/knogledefekter er stort set spekulative. Kun få data er resultatet af studier på mus, der bærer spontane missense-mutationer i COL2A1 gene18 eller i transgene mus, der huser humane gen COL2A1-mutationer. I transgene mus er der genereret mutationer med dominerende-negativ effekt19 og mutationer, der forårsager haploinsufficiens.20 i disse modeller blev forsinkelsen af ossifikation observeret meget tidligt i fosterudviklingen. Vækstpladerne viser alvorlige ændringer. Proliferative og hypertrofiske områder af brusk var kortere eller ikke skelnelige, og aflejringen af bruskmatricen var især nedsat, kollagenfibriller var færre og mindre udførlige.

Mutant type II kollagenmolekyler viser ændret elektroforetisk mobilitet, relativt lav termostabilitet og langsomme sekretionshastigheder i det ekstracellulære rum. De samles selv i unormale fibriller, som ikke er i stand til korrekt at interagere med andre elementer i den ekstracellulære matrice. Korrekt fibrillær arkitektur og mekaniske egenskaber ved den interterritoriale og pericellulære kollagene matrice er kritiske for et korrekt søjlearrangement af chondrocytter ved vækstpladen.21 i transgene mus viser chondrocytter desuden stærkt udvidede cisterner af groft endoplasmatisk retikulum med en retention af procollagen og andre molekyler (f.eks. Denne tilbageholdelse forårsager derfor endoplasmatisk retikulumspænding, der er tilstrækkelig til at reducere proliferationshastigheden ved vækstpladerne.22,23 fravær eller markant reduktion i mRNA-ekspression af chondrocytmarkører, inklusive Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 og Runks2, er også rapporteret.

den unormale chondrocytdifferentiering påvirker negativt lineær knoglevækst, der ændrer de normale celleforhold og tilvejebringelse af vækstfaktorer under endokondral ossifikation.