Behandling af knogle-og bløddelssarkomer | Jiotower

hvert år i USA dør cirka 5000 mennesker af knogle-og bløddelssarkomer.1, 2 disse dødsfald forekommer på trods af innovative teknikker inden for kirurgi, nye kemoterapeutiske lægemidler og den sofistikerede levering af strålebehandling. Derfor undersøges nye behandlingsmetoder i et forsøg på at reducere denne dødelighed. En sådan behandlingsmodalitet er immunterapi. Immunterapi er baseret på ideen om, at en patients immunsystem kan stimuleres eller forbedres for at angribe de ondartede tumorer. Den første systematiske undersøgelse af immunterapi til behandling af maligne tumorer blev påbegyndt i 1891 af Vilhelm B. Coley (1862-1936), en knoglesarkomkirurg (Figur 1). Coley injicerede streptokokorganismer i en kræftpatient for at forårsage erysipelas og stimulere immunsystemet. Patientens tumor forsvandt, formodentlig fordi den blev angrebet af immunsystemet. Dette eksperiment begyndte Coleys livslange undersøgelse af immunterapi. I de næste 40 år behandlede han hundreder af patienter med inoperable knogle-og bløddelssarkomer ved hjælp af immunterapi. Hans arbejde blev bredt publiceret og diskuteret. Han var det ideelle sted at udføre sit arbejde som chef for Knoglesarkomenheden på Memorial Hospital i USA, Amerikas første kræfthospital, og hans arbejde blev støttet af first cancer research grant, som han hjalp med at etablere.

ikke alene er Coley kendt som” far til immunterapi”, han blev også modellen for den nuværende kliniker-videnskabsmand. Først havde han inspiration: han blev dybt bevæget af hans allerførste patients død på grund af udbredt metastatisk knoglesarkom. For det andet, motiveret af denne inspiration, kæmmede han litteraturen for at finde ideer om, hvad der kunne være en effektiv behandling af kræft. Nogle rapporter antydede, at det at have en infektion kan forårsage tumorregression. For det tredje udviklede han efter sin undersøgelse af litteraturen en teori til behandling. Han begyndte at injicere patienter med bakterier og bakterieprodukter og bemærkede, at nogle tumorer forsvandt. Endelig offentliggjorde han regelmæssigt sit arbejde. I løbet af sit liv blev Coleys arbejde ofte hårdt kritiseret, og til tider blev han helt afskediget af det videnskabelige samfund. Dette skete, fordi hans behandlingsmetoder og patientopfølgning ikke var konsistente, og mange kolleger kunne ikke tro på hans gode resultater. Coley fortsatte dog. Takket være nylige opdagelser inden for Immunologi er vi nu overbeviste om, at nogle af hans observationer var korrekte, og at hans teorier måske har meget at tilbyde os i dag.

Vilhelm Coley blev født i 1862 til en meget gammel Connecticut familie. Han gik på college på Yale og dimitterede fra Harvard Medical School i 1888. Han sluttede sig derefter til personalet på det nye hospital som praktikant i den kirurgiske tjeneste. En af hans første patienter i 1890 var Bessie Dashiell, en 17-årig pige, der havde en hævelse i hånden, der blev diagnosticeret som en ondartet knogletumor, sandsynligvis en Yves sarkom i hendes metakarpale. På trods af en amputation af underarmen døde hun af udbredte metastaser inden for ti uger. Denne hurtige spredning af en dødelig kræft havde en dybtgående virkning på Coley. Han var fast besluttet på at finde en effektiv behandling. Coley lærte om en patient, der syv år tidligere havde haft en inoperabel malign tumor i nakken, der syntes at forsvinde, efter at han udviklede erysipelas. Patienten blev udskrevet, tilsyneladende uden tegn på en resterende tumor. Coley søgte personligt efter denne patient ved at kæmpe lejemålene på Nedre Manhattan. Efter uger fandt han endelig patienten, en tysk indvandrer ved navn Stein, og han havde ingen tegn på resterende kræft.

Hr. Steins tilsyneladende mirakuløse kur stod i kontrast til Bessie Dashiells hurtige død og inspirerede Coley til at gennemsøge litteraturen på udkig efter andre patienter, der havde kræft remission på grund af en samtidig bakteriel infektion. Han var opmærksom på anekdotiske teorier om den gavnlige virkning af feber på maligne tumorer. For eksempel bemærkede Diedier i 1725, at patienter med syfilis udviklede meget få maligne tumorer.3 Sir James Paget havde også nævnt, at en infektion kan forårsage en regression i visse tumorer. 4 ud over disse anekdoter var Coley i stand til at finde specifikke eksempler i litteraturen. For eksempel rapporterede den tyske læge Busch i 1867, at en ondartet tumor var forsvundet, da patienten fik erysipelas. Årsagen til erysipelas, en streptokokorganisme, var ikke kendt før 1881.5 derefter injicerede Bruns i 1888 med vilje en kræftpatient med streptococcus-organismen for at inducere erysipelas, og han bemærkede krympningen af maligniteten.6 Coley var i stand til at finde cirka 47 tilfælde i litteraturen, der dokumenterede den gavnlige virkning af infektioner på tumorer.

Coley var overbevist om, at det at have en alvorlig infektion kunne få kræft til at regressere. Det krævede meget mod, men i 1891 injicerede han sin første patient med streptokokorganismer og bemærkede krympningen af en ondartet tumor. Dette opfordrede ham til at behandle to andre patienter med langbenede sarkomer (figur 2). Injektionerne syntes at være ret farlige, og to af hans patienter døde af infektion. Der var dog en vis observerbar krympning af deres maligne tumorer. Han udgav sit første arbejde, der beskriver disse tre patienter i 1891 (figur 3).7

på grund af faren for levende streptokokorganismer fortsatte Coley sine behandlinger ved hjælp af en varmedræbt streptokokorganisme kombineret med en anden organisme, som vi nu kalder Serratia marcescens. Denne sammensætning blev kendt som Coley ‘ s toksin. I 1893 havde han forsøgt sit toksin på ti patienter, hvoraf de fleste gjorde det godt.8 i 1916 havde han dokumenteret 80 flere sager i en monografi. 9 Ved afslutningen af sin karriere havde han skrevet over 150 papirer om dette emne og behandlet næsten 1.000 sager. Han brugte hovedsageligt sine toksiner på patienter med inoperabel knogle-og bløddelssarkomer, idet han observerede, at denne behandling var langt mindre effektiv på andre typer kræft, såsom melanomer og karcinomer. Begyndende i 1899, Parke Davis & virksomheden var begyndt at forberede toksinerne, så de var tilgængelige for alle læger. De blev meget brugt i de næste 30 år.10

som et resultat af hans udbredte behandling såvel som det faktum, at han udgav sit arbejde, var Coley meget offentligt. Tidligt i sin karriere modtog han små donationer fra Rockefeller-familien for at hjælpe med sin forskning, og i 1902 arrangerede han et stort tilskud fra Huntington-familien, der støttede ham og andre kræftforskere. Denne begavelse var den første i USA, der specifikt blev udpeget til at studere kræft.11

på trods af Coleys høje profil kom hans arbejde under kritik på grund af uoverensstemmelser. For det første, selvom Coley beskrev hundredvis af gunstige reaktioner på sine toksiner, var hans patientopfølgning dårligt kontrolleret og dårligt dokumenteret. For det andet var der 13 forskellige præparater af toksinerne, og nogle af disse var mere effektive end andre. For det tredje anvendte Coley forskellige administrationsmetoder. Nogle toksiner blev givet intravenøst, andre intramuskulært, og nogle blev injiceret direkte i tumoren. Derfor fik mange læger, der brugte Coleys toksin, ikke de samme gode resultater, som han gjorde, og nogle bemærkede slet ingen effekt. Nogle kritikere gik så langt som at kalde ham en charlatan. Allerede i 1894 udsendte Journal of the American Medical Association (JAMA) en alvorlig kritik af brugen af disse toksiner:

der er ikke længere meget spørgsmål om hele svigt i toksininjektionerne som en kur mod sarkomata og ondartede vækster. I løbet af de sidste seks måneder er det påståede middel blevet trofast forsøgt af mange kirurger, men indtil videre er der ikke rapporteret om et enkelt godt godkendt tilfælde af bedring.12

på trods af jamas påstand havde nogle læger imidlertid succes med Coleys toksin. Alligevel så mange af disse læger skævt på Coley på grund af hans personlige tro, holdt længe efter at ideen generelt var blevet afvist, at kræft var forårsaget af mikroorganismer. Coley holdt denne tro indtil slutningen af sin karriere.

yderligere kontroverser omkring Coleys arbejde afspejler et felt, der kæmper for at stabilisere sin forståelse af, hvordan man behandler kræft. For eksempel var James Ying, måske den mest berømte kræftpatolog i landet, en førende modstander af Coleys arbejde. Dette var et særligt problem for Coley, fordi han var medicinsk direktør for Memorial Hospital, og i mange år var Coleys chef. Deres notater til hinanden afspejler konstant interpersonel fjendskab. Ying selv var blevet en fanatisk tilhænger af strålebehandling til behandling af alle knogletumorer og afviste andre teorier til behandling af kræft. Derfor nægtede Coley tilladelse til at bruge sine toksiner på Memorial Hospital. Dette var ironisk, fordi Coley havde mere erfaring end nogen anden kirurg i landet med at behandle den lille runde blåcellesarkom, der stadig bærer Yves navn.

derudover løb Coleys arbejde i 1920 alvorlig modstand fra Knoglesarkomregistret. Dette register, oprettet af E. A. Codman, der havde inviteret Ying og Joseph Bloodgood fra Johns Hopkins til at slutte sig til ham, var det første kræftregister af enhver art.13 dets rolle var at standardisere diagnosen og behandlingen af alle former for knoglekræft ved at indsamle sager fra hele landet. Sagerne vil blive evalueret af Codman, Ying, Bloodgood og andre fremtrædende knoglespecialister. Coley havde meget svært ved at få nogle af hans sager accepteret af registreringsdatabasen, på trods af at han var den førende knogletumorkirurg i landet. Medlemmer af registret mente, at toksinerne var ineffektive. Faktisk insisterede både Codman og Bloodgood i løbet af 1920 ‘ erne på, at de fremragende svar, der blev rapporteret af Coley, ofte var fordi patienterne havde de forkerte diagnoser.

således faldt hans arbejde gradvist ud af favør. I 1952 producerede Park Davis Company ikke længere Coleys toksin, og i 1962 nægtede Food and Drug Administration at anerkende Coleys toksin som et bevist stof.14 således blev det i 1962 ulovligt at bruge Coleys toksiner til behandling af kræft.

på trods af den nedadgående spiral af Coleys behandlingsideer døde de aldrig helt. Selv forblev han ufortrødent og holdt fast ved sin tro på sine toksiner indtil slutningen af sin karriere i 1933. Han var ikke alene. Faktisk havde nogle få læger i begyndelsen af 1930 ‘ erne skiftet mening og var villige til at acceptere, at toksinerne kunne være gavnlige. I 1934 vendte Journal of the American Medical Association sin holdning og blev enige om, at Coleys toksin kunne være af værdi:

det ser ud til, at utvivlsomt de kombinerede toksiner af erysipelas og prodigiosus undertiden kan spille en væsentlig rolle i forebyggelse eller forsinkelse af ondartet gentagelse eller metastaser; lejlighedsvis kan de være helbredende i håbløst inoperable neoplasmer; . . . Rådet har af disse grunde bibeholdt erysipelas og Prodigiosus toksiner-Coley i nye og ikke-officielle retsmidler med henblik på at lette yderligere undersøgelser med produktet.15

i et symposium, der blev afholdt i 1935, vendte Codman tilsyneladende bevis for toksinets fordele sin holdning og foreslog, at Coleys behandling trods alt kunne have en vis værdi.16 en kontrolleret undersøgelse udført i 1962 viste også et dramatisk svar hos 20 ud af 93 kræftpatienter.17 yderligere accept af hans ideer blev skabt af Coleys egne børn. Hans søn Bradley (1892-1961), også en ortopædkirurg, efterfulgte ham som leder af Knogletumortjenesten på Memorial Hospital. Bradley Coleys store lærebog om knogletumorer blev offentliggjort i 1948, og mens han foreslog kirurgi som den vigtigste behandling for knoglesarkomer, støttede han brugen af Coleys toksin som supplerende terapi.18 Han mente, at det ville være af værdi for at forhindre mikrometastase. Hans datter, Helen Coley Nauts (1907-2001), blev kræftforsker og viet sit liv til studiet af sin fars toksiner. Hun optog hver patient, han behandlede, og gennemgik alle hans noter. Hun offentliggjorde 18 monografier og tabulerede over 1000 af hans sager og bemærkede, at i 500 af disse var der næsten fuldstændig regression.19

i dag bruger ortopædiske onkologer ikke Coleys toksiner til behandling af knogle-og bløddelssarkomer. Men fordi mange af disse tumorer er dødelige, kan behandlingsmuligheder en dag suppleres med immunterapi. Siden Coleys død har immunologiområdet udviklet sig til en sofistikeret specialitet. Forskere studerer effekten på tumorer af sådanne faktorer som tumornekrosefaktor (TNF), interferoner, streptokinase og mange andre cytokiner, alle relateret til immunsystemet.20 faktisk udvikles vacciner til behandling af adskillige typer kræft, især tyktarmskræft og melanom.21 en form for immunterapi, som er konsekvent effektiv, er installationen af BCG-baciller i blæren til behandling af overfladisk blærekræft.

Vilhelm Coleys intuitioner var korrekte: stimulering af immunsystemet kan være effektivt til behandling af kræft. Han var en model for kliniker-forskeren, der behandlede patienter og brugte sin praksis til at indlede forskning og opbygge teorier. Men han var en mand før sin tid, og han mødtes med alvorlig kritik. På trods af denne kritik sidder Coley dog fast med sine ideer, og i dag anerkender vi deres potentielle værdi.