Effekt af langvarig behandling med Chlamydia pneumoniae i en kontinuerlig Infektionsmodel | Jiotower
diskussion
metoder, der i øjeblikket anvendes til dyrkning af C. pneumoniae og i In vitro-følsomhedsundersøgelser, er ikke analoge med infektionen, da den forekommer in vivo. Vi etablerede en in vitro-model for kontinuerlig C. pneumoniae-infektion med HEp-2-celler, som var forblevet vedvarende inficeret i over 4 år uden tilsætning af frisk klamydia eller værtsceller, tilsætning af cycloheksid eller centrifugering (23). Ultrastrukturelle undersøgelser af de kontinuerligt inficerede celler afslørede tilstedeværelsen af en underpopulation af unormale indeslutninger, som var meget ens i udseende til vedvarende former induceret efter behandling med gamma interferon (22). Derfor kan denne model mere nøjagtigt afspejle interaktioner mellem klamydia og værtsceller og derfor være en bedre model for in vitro-følsomhedsundersøgelser af C. pneumoniae.
resultaterne af denne undersøgelse viste, at langvarig behandling med clarithromycin og levofloksacin ved koncentrationer opnået i epitelforingsvæsken reducerede, men eliminerede ikke C. pneumoniae fra kontinuerligt inficerede værtsceller.
Galasso og Manire (7) var de første forskere, der anvendte en kontinuerlig infektionsmodel til test af antibiotisk aktivitet. De anvendte HeLa-celler kontinuerligt inficeret med Chlamydia psittaci for at bestemme effekten af penicillin, tetracyclin og chloramphenicol. De fandt ud af, at 500 U penicillin/ml undertrykte den chlamydiale vækst, men selv langvarig behandling i 100 dage undlod at eliminere organismen. Mere end 14 dages behandling med 10 kg tetracyclin/ml eller 21 dage med 25 og 100 kg chloramphenicol/ml var nødvendig for at undertrykke klamydial vækst til ikke-detekterbare niveauer. Et al. (6) for nylig rapporterede lignende observationer om virkningen af C. trachomatis-infektion (2 til 3 dage efter inokulation). De fandt ud af, at begge lægemidler i koncentrationer, der oversteg den minimale bakteriedræbende koncentration (0,5 g ciprofloksacin/ml, 1,0 og 2,0 g ofloksacin/ml) ikke kunne udrydde C. trachomatis fra inficerede HEp-2-celler og også inducerede vedvarende infektion karakteriseret ved et lavt antal små afvigende indeslutninger til stede gennem 20 dages kultur. Efter fjernelse af chlamydia fra medierne 10 eller 14 dage efter infektion vendte den vedvarende chlamydia tilbage til åbenlys vækst.
resultaterne af denne undersøgelse rejser nogle vigtige spørgsmål vedrørende brugen af antibiotika, herunder asithromycin, til sekundær forebyggelse af hjertemorbiditet (1, 10, 13). 500 eller 600 mg / dag i 3 og 6 dage efterfulgt af ugentlige doser på 500 til 600 mg i perioder på 3 måneder til 1 år. Baseret på de data, der præsenteres her, forekommer det usandsynligt, at disse doseringsregimer ville eliminere C. pneumoniae fra et intravaskulært fokus. Standard respirationsdosis på 1.5 g acithromycin over 5 dage havde kun 70 og 83% effekt til udryddelse af C. pneumoniae fra næsesvælget hos henholdsvis kulturpositive voksne og børn med lokalt erhvervet lungebetændelse (28). Data er ens for andre antibiotika. Block et al. (3) fandt, at en 10-dages behandling med erythromycin eller clarithromycinsuspension udryddede C. pneumoniae fra næsesvælget hos henholdsvis 86 og 79% af kulturpositive børn med lokalt erhvervet lungebetændelse, på trods af at clarithromycin var fire gange mere aktiv in vitro (15). Resultaterne af to lungebetændelsesundersøgelser hos voksne, som vurderede levofloksacin og moksifloksacin, fandt udryddelseshastigheder på 70 til 80% (16, 17). Dessus-Babus et al. for nylig beskrevet induktion af resistens over for ofloksacin og sparfloksacin i Chlamydia trachomatis efter seriel passage af organismen i subinhibitoriske koncentrationer af disse lægemidler (5). Antibiotikaresistens er endnu ikke beskrevet for C. pneumoniae. Imidlertid er mikrofonerne af tre isolater af C. pneumoniae, opnået fra to patienter med samfundserhvervet lungebetændelse behandlet med asithromycin, steg fire gange efter behandling, skønt de stadig var inden for det område, der blev betragtet som modtagelige for lægemidlet (28). Det er ikke klart, om det var en isoleret begivenhed eller tyder på en mulig udvikling af vedholdenhed. Endvidere kan dosering en gang om ugen resultere i langvarig eksponering for subinhibitoriske lægemiddelniveauer, hvilket fører til udvikling af resistens i andre respiratoriske bakterier, især Streptococcus pneumoniae (24, 26).
eksistensen af persistens rejser også et særskilt vigtigt spørgsmål til behandling af C. pneumoniae-associerede sygdomme. Vedvarende former replikerer generelt ikke eller har nedsat aktivitet og er derfor muligvis ikke modtagelige for antibiotika. Det er meget muligt, at 20 til 30% af mikrobiologiske fejl i rapporterede C. pneumoniae-behandlingsundersøgelser (3, 16, 17, 18) og C. pneumoniae ‘ s evne til at overleve antibiotikabehandling i vores eksperimenter kan være direkte relateret til den vedvarende tilstand.
C. pneumoniae kan stimulere produktionen af cytokiner, kemokiner og adhæsionsmolekyler i forskellige endotel-og epitelcellelinjer(8, 9, 20, 25, 27). Disse immunologisk aktive molekyler er i stand til at inducere og opretholde inflammatorisk proces, der kan spille en væsentlig rolle i patogenesen af aterosklerose (30). Foreløbige data viste højere produktion af nogle cytokiner i kontinuerlig infektionsmodel sammenlignet med primære kulturer (27). I denne undersøgelse stimulerede C. pneumoniae signifikant produktion af IL-6 og IL-8 i de kontinuerligt inficerede HEp-2 celler. Disse cytokiner er blevet påvist i fibrøse plakker, der tyder på deres involvering i udviklingen af aterosklerose (31).
makrolider og tetracycliner har vist sig at have antiinflammatoriske egenskaber uafhængigt af deres antimikrobielle aktivitet (19, 21, 32). Ved koncentrationer på 1, 5 og 10 liter/ml har det vist sig at påvirke produktionen af IL-1 liter, IL-1 liter, IL-6, IL-10 granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor og TNF-liter ved humane monocytter (21). I 100% af individer, og behandling med clarithromycin resulterede i et signifikant fald i IL-6 og TNF-Larsen hos henholdsvis 60 og 86% af individerne. Tilsvarende er der observeret reduktion i 6-keto-prostaglandin F1A -, NO2 -, TNF – – -, IL-1 – – – – og IL-6-niveauer i murine makrofager behandlet med 5 til 80 – – – – Selvom behandling med alle tre antibiotika i denne undersøgelse nedsatte niveauer af IL-6 og IL-8 i de kontinuerlige kulturer, syntes denne effekt primært at være sekundær til antichlamydial aktivitet, da niveauerne af cytokiner korrelerede med titrene af C. pneumoniae.
