Ser man ud over audiogrammet i ototoksicitet forbundet med platinbaseret kemoterapi

mens der er mange undersøgelser, der rapporterer ototoksicitet forbundet med platinbaseret kemoterapi, er litteraturen kendetegnet ved små prøvestørrelser, utilstrækkelige baseline-mål og ikke-Standardrapportering af audiometriske mål. Forekomsten af platinbaseret ototoksicitet hos voksne rapporteret i litteraturen er cirka 50-80% og 60-90% hos børn . En høj interindividuel variation i forekomst og sværhedsgrad af høretab kan potentielt forklares med forskelle i farmakokinetik og farmakodynamik af visse lægemidler inklusive individuelle følsomhedsfaktorer såsom genetik og andre komorbide tilstande såsom nyresygdomme . Nogle nye kliniske translationelle undersøgelser indikerer, at genotypebestemmelse af patienter før kemoterapi kan hjælpe med at forudsige cisplatin-associeret ototoksicitet, når de beslutter behandlingsregimer . Sværhedsgraden af høretab forbundet med platinbaseret kemoterapi inden for hver enkelt person synes at være dosisafhængig og kumulativ .

i denne gennemgang hævder vi, at forekomsten af høretab forbundet med platinbaseret kemoterapi kun kan bestemmes robust af den konsekvente og passende anvendelse af høremål i en streng præ -, post-og langsigtet ramme. Desuden hævder vi, at standard audiogrammet, et mål for tærsklen for ren tonedetektion i stille, ikke er et tilstrækkeligt mål for den virkelige hørelse. Brugen af udvidet højfrekvent audiogram (HFA) (10-16 KHS) letter tidlig påvisning af ototoksisk høretab ved begyndelsen. Målinger af taleforståelse, både i stille og i støj, bør også anvendes. Derudover diskuterer vi, at behandling af ototoksicitet som et synonym for høretab udelukker de fremherskende problemer med tinnitus og/eller ubalance, der findes i denne population. Endelig, selv om selvrapporterende målinger af auditiv eller vestibulær handicap er ufuldkomne værktøjer, bør de bringes i anvendelse i undersøgelser af platininduceret ototoksicitet for at bestemme virkningen af ototoksicitet.

overvågning af ototoksisk høretab

høretab forårsaget af ototoksisk medicin har et relativt forudsigeligt mønster, da det oprindeligt fortrinsvis beskadiger ydre hårceller i den basale drejning af cochlea og derefter skrider frem til den apikale drejning . Derfor er de klassiske egenskaber ved medikamentinduceret høretab bilateralt symmetrisk sensorineural høretab, der påvirker høje frekvenser , typisk over 8 KHS, som er nøglekomponenter i diskrimination af tale i baggrundsstøj og musikopfattelse. Cochlear skader udvikler sig ofte uopdaget, indtil et betydeligt hørekommunikationsproblem bliver tydeligt, hvilket tyder på, at hørelsen falder i taleområdet frekvenser.

konventionel ren tone audiometri (PTA) er fortsat grundpillen for identifikation og kategorisering hørselsnedsættelse i mange ototoksicitetsklassificeringssystemer . En PTA kan være alle de test, som patienter, der gennemgår kemoterapi, kan tolerere, og dette kan især være tilfældet for den pædiatriske population . Hos nogle yngre børn kan otoakustiske emissioner give mulighed for at vurdere cochlear sundhed på en øre-og frekvensspecifik måde . Audiologiske vurderinger for ototoksicitet kan afvige fra standard høreevaluering i prioriteringen af testfrekvenser og testsekvens . Højfrekvent audiometri (HFA) er et mere følsomt værktøj til tidlig identifikation af ototoksiske ændringer end standard PTA . Imidlertid kræver HFA specifik instrumentering og yderligere testtid, og i praksis påvirker en ændring i hørelsen højere end 8 KHS generelt ikke fortsættelsen af behandlingsregimen. Undersøgelser har afsløret evnen til at detektere den tidlige lægemiddelinducerede cochleære skade gennem et begrænset adfærdstestfrekvensområde, kaldet det følsomme område af ototoksicitet (SRO) . SRO er en ren tonescreeningsprocedure, hvor et individualiseret frekvensområde med en oktav ved højfrekvensgrænsen for hørelsen overvåges. SRO er defineret som den højeste frekvens med en tærskel på 100 dB efterfulgt af seks lavere på hinanden følgende frekvenser i 1/6.oktavtrin; det er således unikt for hver enkelt audiometrisk konfiguration. Test af disse syv frekvenser identificerer cirka 90% af de indledende ototoksiske hørselsskift . SRO-proceduren er både følsom og tidseffektiv teknik. Identifikation af SRO er relativt hurtig, samtidig med at følsomheden opretholdes sammenlignet med PTA og HFA, og kan vurderes ved hjælp af et udvidet højfrekvent audiometer .

klinisk diagnosticeres ototoksicitet ved at sammenligne funktionel status før og efter administration af ototoksiske lægemidler; derfor er baseline evaluering afgørende. Dette forhindrer unøjagtig diagnose af iatrogen ototoksisk høretab faktisk forårsaget af tidligere hørselsnedsættelse før kemoterapibehandling såsom presbycusis eller støjinduceret høretab. Dette er især vigtigt i den voksne befolkning, da disse forhold har lignende audiometriske resultater som dem, der er forårsaget af ototoksiske lægemidler. Indhentning af hørevurderinger før og efter behandling understøtter også grundlæggende og klinisk forskning i lægemidler eller interventioner, der kan neutralisere ototoksicitet uden at forstyrre effektiviteten af kemoterapiens anti-neoplastiske evner. Eksisterende hørestatus i kombination med cisplatin kumulativ dosis kan være nyttig til forudsigelse af graden af ototoksisk høretab . Et værktøj til at hjælpe relativt præcise forudsigelser vedrørende den potentielle reduktion i hørelsen forud for kemoterapibehandling ville være værdifuldt til forbehandlingsrådgivning og planlægning af onkologisk behandling.

lægemiddelinduceret høretab er generelt irreversibelt og forekommer på en dosisrelateret og kumulativ måde . Derfor er et regelmæssigt overvågningsprogram afgørende for tidlig påvisning af ototoksicitet, som giver nyttige oplysninger til at minimere irreversibelt høretab samt rettidige indgreb. Hørselsnedsættelse efter administration af platinbaserede forbindelser kan også være progressiv i årevis efter seponering af medicin , hvilket betyder, at høretab ikke kun kan ses hos patienter, der opretholdt ototoksicitet under behandlingen. Derudover viser nylige beviser, at platin bevares på ubestemt tid hos patienter behandlet med cisplatin . Derfor er langsigtet overvågning nødvendig på grund af potentialet for progressivt eller forsinket høretab. American Speech-Language-Hearing Association (ASHA) anbefaler evalueringer, der skal udføres i 1 og 3 måneder efter seponering af ototoksisk behandling . Nylig evidensbaseret vejledning om ototoksicitetsovervågning hos unge og unge voksne foreslog løbende 5 årlig audiometri .

anvendelsen af forskellige kriterier og klassificeringssystemer for ototoksicitet har gjort analysen af offentliggjorte data udfordrende at fortolke og har delvis bidraget til variabiliteten i rapporteringen af forekomsten af lægemiddelinduceret høretab i hele litteraturen . Derfor er ensartethed af klassificeringssystemer afgørende for at sammenligne resultaterne i både klinisk praksis og forsøgsindstillinger. En nylig gennemgangsartikel opsummerede adskillige klassifikationssystemer udviklet og brugt til at klassificere cochleotoksicitet ved hjælp af forskellige audiometriske kriterier . For eksempel er de fælles Terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) bredt accepteret blandt onkologiforskningsmiljøet som standardklassificeringsskala for bivirkninger i kliniske forsøg. Audiometriske resultater klassificeres (1-4) i henhold til tærskelændringen, antallet af berørte frekvenser og indikation for intervention. CTCAE version 4 (2010) og 5 (2017) indkapsler imidlertid ikke fuldt ud den funktionelle forskel i vanskeligheder, der opstår mellem en ændring i tærskel fra forskellige basislinjer .

alle tilgængelige oplysninger understreger vigtigheden af sammenhængende og korrekt høremåling før, under og efter kemoterapi for at bestemme forekomsten og forekomsten af hørselsnedsættelse forbundet med platinbaseret kemoterapi. Sådanne overvågningsprogrammer implementeres imidlertid ikke rutinemæssigt på trods af eksistensen af kliniske retningslinjer og anbefalinger til ototoksicitetsovervågning .

Tærskelmål for hørelse er utilstrækkelige: diskriminationsforanstaltninger er nødvendige

en klage udtrykt af personer med nedsat hørelse er af høreproblemer i støjende omgivelser , men nogle gange opdages høretab ikke ved rutinemæssig høretest . PTA, måling af tonedetekteringstærskel af varierende frekvens i stille tilstand, er en dårlig indikator for talegenkendelse i støjevne, så det afspejler muligvis ikke dynamisk hørestatus i den virkelige verden eller forudsiger handicap produceret af høretab .

Talediskrimineringsevner kan blive påvirket såvel som påvisning af høretærskler efter modtagelse af platinbaseret kemoterapi . Hørelse i støjtest bruges ikke almindeligt i ototoksicitetsovervågningsprogrammer , så udfordringer i hørediskrimination og forståelighed af tale vurderes ikke rutinemæssigt. Vi foreslår, at evalueringen af høreopfattelse i nærvær af støj ud over hørelsen under stille forhold vil tilføje værdifuld information i omfattende høreevaluering og hjælpe med hørerehabiliteringsplan og derfor bør implementeres i klinisk praksis. Eksempler på klinisk gennemførlige tale-i-støj-test, der er hurtige at administrere, er ord-i-støj (vind)-test og hurtig tale-i-støj-Test (Hurtigsin) .

Tinnitus

Tinnitus er en subjektiv opfattelse af lyd, for eksempel hvæsende, fløjtende eller summende, uden en ekstern kilde, og som kan føre til betydelige negative virkninger på psykologisk status og livskvalitet . Tinnitus er mere udbredt hos patienter med høretab sammenlignet med normale hørepopulationer . Med hensyn til ototoksicitet oplevede 59% i en række voksne patienter behandlet med cisplatin tinnitus, mens 18% kun havde høretab og 23% havde begge symptomer . Frisina et al. 40% af testikelkræftoverlevende, der fik cisplatin, klagede over tinnitus, som var signifikant korreleret med nedsat hørelse. På den anden side, Arora et al. afslørede 6 ud af 57 (10,5%) patienter havde tinnitus uanset dosis cisplatin, og ingen af dem havde klaget over subjektivt høretab. En nylig undersøgelse evaluerede langvarig ototoksicitet hos pædiatriske patienter modtog platinbaseret kemoterapi og / eller strålebehandling rapporterede, at 66,7% af patienterne rapporterede tinnitus, selvom de muligvis har normal hørelse påvist ved standard audiometri . Forekomsten af tinnitus forbundet med platininduceret ototoksicitet er uklar i litteraturen på grund af den ringe forskning på dette område, men det vil sandsynligvis blive underrapporteret og undervurderet .

vestibulære symptomer

vestibulære effekter forbundet med platinbaseret kemoterapi er mindre hyppigt beskrevet i litteraturen sammenlignet med auditive symptomer, men kan være svækkende . Vestibulær dysfunktion kan udløse en forringelse af livskvaliteten, herunder fysisk svækkelse, der forstyrrer kørsel, cykling og andre aktiviteter, der involverer god balance, samt psykologiske symptomer . Mere end 50% af forsøgspersoner med svimmelhed rapporterer reduceret effektivitet på arbejdspladsen, 27% skiftede job, 21% opgav arbejde, og patienter rapporterer andre betydelige påvirkninger på det personlige og sociale liv .

Ototoksiske lægemidler administreres generelt systemisk og påvirker derfor begge ører samtidigt. Bilateralt symmetrisk gradvist vestibulært tab resulterer normalt i snigende uligevægt, postural ubalance eller oscillopsi . Et kompenseret vestibulært tab genkendes muligvis ikke, før patienten mister andre signaler fra syn og somatosensoriske input, såsom når man går i mørke, eller når der udvikles samtidig perifer neuropati . Derudover er der flere faktorer, såsom den generelle dekonditionering af kræftpatienter, der kan gøre den kliniske identifikation af vestibulotoksicitet mere kompliceret. De fleste patienter har sandsynligvis ikke intense symptomer på ubalance; derfor skal subtile eller mistænkelige symptomer på vestibulær svækkelse registreres og/eller gennemgå yderligere undersøgelser, for eksempel svimmelhed, svimmelhed, dobbeltsyn, ataksi og uklarhed . Vestibulotoksicitet forbundet med platinbaseret kemoterapi synes at være underundersøgt og undervurderet . Klinikere skal være opmærksomme på de tilstedeværende symptomer på vestibulær svækkelse i denne patientpopulation.

måling af påvirkning

selvom test kan registrere høretab på et tidligt tidspunkt, er virkningen på daglige aktiviteter og livskvalitet som vurderet ved selvrapport også vigtig. En almindelig begrænsning af de tilgængelige cochleotoksicitetsklassificeringssystemer er manglende indikation af signifikant klinisk ændring af hørelse forbundet med nedsat kommunikationsfunktion og livskvalitet . Lignende audiologiske egenskaber hos forskellige individer kan vise forskellige grader af kommunikationsvanskeligheder . Selvrapporter om høreproblemer har generelt en højere prævalens end testmål i befolkningsundersøgelser , og patienter kan have et væsentligt større hørehandicap og handicap, end man kunne forvente af resultaterne af audiogrammet .

selvrapporteringsforanstaltninger for kommunikationsvanskeligheder bør supplere audiometriske undersøgelser i overvågningsprotokollen til vejledning af behandlingsplaner og hørerehabilitering samt for at få en bedre forståelse af forekomsten og byrden af ototoksicitet. Et eksempel på patientrapporterede værktøjer er omfanget af kemoterapi-induceret neurotoksicitet (SCIN) . Patienter svarer i fire kategorier ‘slet ikke’, ‘lidt’, ‘ganske lidt’ og ‘meget’ på spørgsmålene: ‘har du lidt af nedsat hørelse?’og’ har du lidt af at ringe i dine ører?’. Virkningen af tinnitus og svimmelhed på livskvaliteten kan evalueres ved hjælp af Tinnitus Handicap Inventory (THI) og svimmelhed Handicap Inventory (DHI), henholdsvis. Anvendelsen af spørgeskemaer i den pædiatriske population understøttes ikke på nuværende tidspunkt af validerede instrumenter.