sjælden Sygdomsdatabase

tegn og symptomer kan manifestere sig i næsten enhver alder fra før fødsel til alderdom. Nogle personer har ingen observerbare symptomer (asymptomatiske); andre kan udvikle alvorlige, endda livstruende komplikationer. Nogle kan kun udvikle specifikke symptomer som isolerede migræne eller slagtilfælde i barndommen eller voksenalderen. Variabiliteten og sværhedsgraden af symptomer er signifikant, og hvordan COL4A1/A2-relaterede lidelser potentielt vil påvirke et individ kan være unikt.

kliniske caserapporter antyder et syndrom med karakteristiske kernefund; imidlertid er meget om lidelsen ikke fuldt ud forstået. Flere faktorer, herunder det lille antal identificerede tilfælde, manglen på store kliniske undersøgelser og muligheden for andre gener eller faktorer, der påvirker lidelsen, gør det udfordrende at udvikle et komplet billede af tilknyttede symptomer og prognose. Derfor er det vigtigt at bemærke, at der er et meget bredt spektrum af kliniske præsentationer med forskellige organer påvirket i forskellige grader mellem patienter.

Autosomal dominerende familiær Porencephaly Type i

de første rapporter om humane COL4A1-mutationer var hos patienter med autosomal dominerende porencephaly, og en nyere undersøgelse viste, at COL4A1-mutationer blev fundet hos ~16% af patienterne med porencephaly. Porencephaly henviser til dannelsen af væskefyldte cyster eller hulrum i hjernen. Størrelsen og placeringen af cerebrale hulrum bidrager til klinisk variabilitet. I nogle mennesker kan der forekomme alvorlige livstruende komplikationer i barndommen; i andre kan kun mindre komplikationer forekomme, og intelligens påvirkes ikke. Stadig andre personer kan ikke udvikle nogen symptomer indtil langt ind i voksenalderen. Symptomer, der kan forekomme hos personer med autosomal dominerende type i porencephaly, inkluderer migræne, svaghed eller lammelse af den ene side af kroppen (hemiparesis eller hemiplegi), anfald, slagtilfælde og dystoni, en gruppe neurologiske lidelser, der er kendetegnet ved ufrivillige muskelsammentrækninger, der tvinger kroppen til unormale, undertiden smertefulde bevægelser og positioner. Migræne kan forekomme med eller uden aura. Aura henviser til yderligere neurologiske symptomer, der opstår med eller nogle gange før udviklingen af migrænehovedpine. Berørte spædbørn og børn kan udvise forsinkelser i at nå udviklingsmæssige milepæle og varierende grader af intellektuel handicap. Yderligere funktioner inkluderer dårlig eller fraværende taleudvikling, ansigtslammelse (parese), ufrivillige muskelspasmer (spasticitet), der resulterer i langsomme, stive, stive bevægelser, synsfeltdefekter og hydrocephalus, en tilstand, hvor ophobning af overdreven cerebrospinalvæske i kraniet forårsager pres på hjernens væv, hvilket resulterer i en række symptomer.

Autosomal Dominant hjerne lille karsygdom

i en retrospektiv undersøgelse af 52 patienter med COL4A1-mutationer forekom slagtilfælde hos 17, 3% af forsøgspersonerne, og MR viste abnormiteter i hvidt stof (63.5%), subkortikale mikrobleeds (52,9%), porencephaly (46%), forstørrede rum omkring blodkar (19,2%) og små infarkter (13,5%). Denne undersøgelse viser tydeligt, at col4a1-og COL4A2-mutationer forårsager klinisk variabel cerebrovaskulær sygdom, der inkluderer karakteristiske træk ved cerebral lille karsygdom. Cerebral lille fartøjssygdom med blødning er sandsynligvis mildere kontinuum fra porencephaly og udviser mange af de samme symptomer (med undtagelse af hjernehulrum). Berørte personer har muligvis ingen observerbare symptomer eller kun isolerede migræne med aura. Nogle berørte personer kan udvikle svaghed eller lammelse af den ene side af kroppen (hemiparesis eller hemiplegi) og har anfald. Hovedsymptomet er enkelt eller gentagen blødning inde i kraniet (intrakraniel blødning), der kan forekomme uden årsag (spontant), efter traume eller når man tager medicin, der nedsætter blodkoagulationen (antikoagulantia).

ud over virkningerne af en klar col4a1-eller COL4A2-mutation rapporterede store genetiske undersøgelser foreninger for COL4A1/A2 med intrakranielle aneurismer, myokardieinfarkt, arteriel forkalkning, arteriel stivhed, dybe intracerebrale blødninger, lacunar iskæmisk slagtilfælde, reduceret hvidt stofvolumen og vaskulær leukoencefalopati. Tilsammen antyder disse undersøgelser, at visse ukendte varianter af COL4A1 og COL4A2 kan bidrage til kronisk vaskulær dysfunktion.

yderligere tegn og symptomer

mange patienter med col4a1-og COL4A2-mutationer har yderligere tegn og symptomer, der ikke inkluderer cerebral vaskulatur. Nogle af disse patienter er blevet beskrevet som havende HANAC syndrom, som er et akronym for arvelig angiopati, nefropati, aneurismer, og muskelkramper. Berørte personer har nyresygdom (nefropati), der forårsager blod i urinen (hæmaturi), der enten kan ses med det blotte øje (grov hæmaturi) eller kun synlig, når den testes (mikroskopisk hæmaturi). Nogle individer udvikler cyster på nyrerne. Aneurysmer er buler eller forstørrelser af et blodkar forårsaget af svækkelse af blodkarets væg. I de fleste mennesker forårsager små fartøjssygdomme i hjernen ikke symptomer. Smertefulde muskelkramper kan forekomme og kan udvikle sig inden tre år. Forskellige muskler kan påvirkes, og muskelstyrken kan blive svækket. Imidlertid kan disse fund observeres uafhængigt eller i kombinationer hos mange patienter med col4a1-og COL4A2-mutationer.

COL4A1/A2-relaterede lidelser kan også være forbundet med en række abnormiteter, der påvirker forsiden eller bagsiden af øjnene. På forsiden af øjet kan patienter have unormalt små øjne (mikroftalmi), grå stær (uklare linser) og dysgenese i det forreste segment (Aksenfeld-Rieger). Katarakter, som er en oversvømmelse af øjets linser, er ofte til stede fra fødslen (medfødt) og kan være et af de første identificerbare tegn på syndromet. Rieger er en samling af abnormiteter, der påvirker øjets forside, herunder iris (farvet del af øjet) og hornhinde (unormalt små hornhinder kaldet mikrocornea), som er den gennemsigtige membran, der dækker øjnene. Udviklingsfejl foran øjet, som også inkluderer de okulære dræningsstrukturer mellem iris og hornhinde, kan føre til øget tryk i øjet (forhøjet intraokulært tryk eller IOP). Akut eller kronisk IOP-forhøjelse kan føre til glaukom, hvor det øgede tryk beskadiger synsnerven og forårsager progressivt og irreversibelt synstab. På bagsiden af øjet har berørte personer også vridning eller forvrængning (tortuositet) af arterier i nethinden (bilateral retinal arteriel tortuositet) som en del af syndromet eller som et isoleret fund. Nethinden er den lysfølsomme membran, der linjer indersiden af øjnene. Cellerne i nethinden udløser nerveimpulser, der løber fra synsnerven til hjernen for at danne syn. Unormale nethindearterier er tilbøjelige til at sprænge og forårsage blødning forbundet med midlertidigt tab af syn eller endda nethindeløsninger, der kan forårsage permanent synstab.

der er rapporteret om en række yderligere tegn og symptomer hos personer med COL4A1/A2-relaterede lidelser, herunder epilepsi i barndommen, hæmolytisk anæmi (en tilstand, der er kendetegnet ved lave niveauer af cirkulerende røde blodlegemer på grund af deres for tidlige ødelæggelse, hvilket fører til træthed, svaghed, uklarhed, svimmelhed, irritabilitet, hovedpine og bleg hudfarve), mitralklapprolaps (klapper i ventilen placeret mellem det øvre og nedre venstre hjertekammer bule eller kollapse under sammentrækning, hvilket tillader lækage af blod tilbage i venstre atrium).

andre patienter er rapporteret med cyster i leveren, uregelmæssige hjerteslag (supraventrikulær arytmi) og Raynaud-fænomen, hvor fingrene eller tæerne bliver følelsesløse eller har en stikkende fornemmelse som reaktion på kulde på grund af indsnævring af blodkar.

medfødte cephaliske lidelser
ud over porencephaly kan der være andre former for skade på hjernen til stede ved fødslen. Personer med col4a1-eller COL4A2-mutationer kan også udvikle dannelse af spalter eller spalter i de to halvdele af hjernen (schisencephaly), hvor cerebrale halvkugler mangler og erstattes med sække fyldt med cerebrospinalvæske (hydranencephaly), unormale folder i hjerneoverfladen (polymicrogyria) eller abnormiteter i den normale lægning af neuronale celler i hjernen (kortikale lamineringsdefekter).