undersøgelse af Ladningsoverførselskomplekser dannet mellem Mirtasapin og nogle acceptorer

abstrakt

Ladningsoverførselskomplekser (CTC) af mirtasapin med tetracyanethylen (TCNE), 2,3-dichlor-5,6-dicyano-p-bent (DDK) og tetracyanokinodimethan (tcnk) er blevet undersøgt spektrofotometrisk i dichlormethan ved stuetemperatur. Kompleksernes støkiometri viste sig at være forholdet 1: 1 Ved Jobmetoden mellem mirtasapin og acceptorerne. Ligevægtskonstanterne og termodynamiske parametre for komplekserne blev bestemt af benesi-Hildebrand og Van ‘ t Hoff ligninger. I denne undersøgelse blev der anvendt mirtasapin i ren og doseringsform. Resultaterne indikerer, at dannelseskonstanterne for komplekserne afhænger af arten af elektronacceptorer og donor. Og også de spektrale undersøgelser af komplekserne blev bestemt ved FT-ir og NMR spektroskopi.

1. Introduktion

Mirtasapin(1,2,3,4,10,14 b-geksahydro-2-methylpyrasinopyridobensepin) er en gruppe af forbindelser, der har antidepressive terapeutiske virkninger. Det er et tetracyklisk noradrenergisk og specifikt serotonergisk antidepressivt middel, der fungerer som en antagonist af centrale presynaptiske relurs2-adrenerge autoreceptorer og heteroreceptorer såvel som en potent antagonist af postsynaptiske 5-HT2-og 5-HT3-receptorer . Det forårsager tilsyneladende også en nettoaktivering af primært 5-HT1A-receptorer . Desuden er mirtasapin et antihistaminergt middel med en høj affinitet for histamin H1-receptorer og manifesterer en meget lav affinitet for dopaminerge receptorer , og den kemiske struktur af mirtasapin er vist i skema 1.

charge transfer kompleksdannelse er et vigtigt fænomen i biokemisk og bioelektrokemisk energi overførsel proces . Elektrondonor-acceptorinteraktionerne er blevet undersøgt bredt spektrofotometrisk i bestemmelsen af lægemidlet baseret på CT-kompleksdannelsen med nogle kursacceptorer . Interaktionerne mellem ladningsoverførselskomplekserne er velkendte i mange kemiske reaktioner såsom tilsætning, substitution og kondens . De molekylære interaktioner mellem elektrondonorer og acceptorer er generelt forbundet med dannelsen af intenst farvede ladningsoverførselskomplekser, som absorberer stråling i det synlige område . Elektrondonor-acceptor CT-interaktioner er også vigtige inden for lægemiddelreceptorbindingsmekanisme , i lagring af solenergi og i overfladekemi såvel som på mange biologiske områder . På den anden side er CT-reaktionerne fra Kurt-acceptorer med succes blevet anvendt i farmaceutisk analyse og ikke-lineære optiske egenskaber .

i forlængelse af vores undersøgelser af ladningsoverførselskoncepler rapporterer dette papir en enkel , direkte og følsom spektrofotometrisk metode til bestemmelse af mirtasapin med nogle lusacceptorer som f.eks. Mirtasapin blev anvendt som lægemiddel både i dosering og ren form. Støkiometrier, ligevægtskonstanter og termodynamiske parametre for komplekserne blev bestemt. Desuden blev CTC ‘ en for mirtasapin-KRS-acceptorer bestemt ved FT-IR-og NMR-spektroskopi.

2. Eksperimentel

2.1. Materialer og spektrale målinger

materialerne, der blev brugt i denne undersøgelse, blev opnået fra lokale leverandører; Tcne (Merck), DDK (Merck), Tcnk (Merck), mirtasapintabletter (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Tyrkiet). Dichlormethan (Merck) blev omdestilleret før anvendelse. Alle laboratoriereagenser blev frisklavet.

de elektroniske absorptionsspektre blev registreret i området 900-200 nm ved hjælp af Shimadsu 2401 UV-Vis spektrofotometer med en kvartscelle på 1,0 cm banelængde. De infrarøde spektre af de isolerede komplekser og reaktanterne blev målt som en fast prøve på Shimadu ir Prestige 21 model FT-ir. 1hnmr spektre blev opnået ved Varian 300 MHG Infinity Plus under anvendelse af CDCl3 som opløsningsmiddel.

2.2. Fremstilling af standardopløsninger

2.2.1. Acceptorer

en stamopløsning af acceptorer i en koncentration på 1 g 10-2 M blev fremstillet i forskellige volumetriske kolber ved opløsning af 12,8, 22,7, 20,4 mg tcne -, DDK-og TCN-pulver nøjagtigt vejet i dichlormethan og op til 10 mL med det samme opløsningsmiddel.

2.2.2. Mirtasapin

en standardopløsning af mirtasapin blev fremstillet ved opløsning af 26,5 mg ren mirtasapin i en 10 mL målekolbe under anvendelse af dichlormethan.

2.2.3. Absorptionsspektre

et 2 mL volumen mirtasapin og acceptorer blev scannet separat gennem et UV-Vis Spektrofotometer til deres bølgelængde med maksimal absorption. Når 2 mL acceptoropløsning og 2 mL donoropløsning blev blandet, blev der dannet et farveladningsoverførselskompleks. Bølgelængden af maksimal absorption af den resulterende opløsning blev bestemt af spektrofotometeret.

2.3. Støkiometrier af komplekserne

Jobs metode til kontinuerlige variationer blev brugt til at bestemme kompleksernes støkiometrier . Masteropløsninger af ækvimolære koncentrationer af lægemidlet og acceptoren i dichlormethan blev anvendt i dette forsøg. Alikvoter af opløsningerne varierede skiftevis fra 0,2 til 0,8 mL for donor-og acceptoropløsninger for at holde det totale volumen ved 1 mL i kuvetten ved hjælp af en 1 mL pipette. Gennemsnitlige absorbanser blev opnået fra tre kørsler på den samme prøve, og gennemsnitsværdier ved 790-800 nm blev trukket fra gennemsnitsværdierne ved Maksima. Komplekset for hver reaktionsblanding blev holdt ved 10 minutter ved stuetemperatur for at danne stabile komplekser før scanning.

2.4. Bestemmelse af ligevægtskonstanter

benesi-Hildebrand ligning blev anvendt til bestemmelse af ligevægtskonstanterne af komplekserne. 0,53 mg blev vejet i kuvetten og tilsat i 2 mL 3 ml 10-4 m acceptoropløsning. Derefter blev der hver gang tilsat 0,2 mL 3 liter 10-4 M acceptoropløsning i kuvette, og absorptionsværdier blev opnået ved angivne bølgelængder. Efter at have tilføjet hver gang, ventede i 10 min for at få stabil kompleks. UV-Vis-spektret blev målt efter hver tilsætning af 0,2 mL opløsning. Cirka 10 fortyndinger blev kørt med hver prøve.

2.5. Termodynamiske konstanter

de termodynamiske konstanter af komplekserne mellem donor og acceptor blev bestemt ved Van ‘ t Hoff ligning. 1,5 mL 10-2 M mirtasapin og 1,5 mL 10-2 M acceptor fra stamopløsningen blev blandet, og absorbanser blev opnået ved de fem forskellige temperaturer, såsom 7, 14, 21, 28 og 35 liter C. De termodynamiske parametre (, og ) blev beregnet ved at plotte ln) versus 1/T (Kurt K).

2.6. Remeron-tabletter

fyrre Remeron-tabletter blev fint pulveriseret, og mængden svarende til 40 mg blev vejet nøjagtigt. Overført til et bægerglas indeholdende 10 mL dichlormethan og rystet i et stykke tid for at opløse lægemidlet. Derefter blev opløsningen filtreret til 10 mL volumetrisk kolbe og fyldt med dichlormethan for at tilvejebringe en teoretisk 10-2 M opløsning af mirtasapin. 2 mL acceptoropløsning blev tilsat til 2 mL lægemiddelopløsning. Absorbansen blev bestemt 418, 708 og 850 nm med henholdsvis TCNE, DDK og TCNK.

3. Resultater og diskussion

absorptionsspektrene for opløsninger indeholdende donor og acceptorer udviser sammen nye absorptioner ved længere bølgelængde end enten donorerne (liter< 350 nm) eller acceptorerne (0 nm) alene.

en opløsning af tcne, DDK og TCNK i dichlormethan havde creme, orange og gulgrøn farve med den maksimale bølgelængde lavere end henholdsvis 450 nm. Gul, mursten rød, og mørkegrønne farver blev opnået på interaktionen mellem tcne, DDK, og tcnk acceptor løsninger, hhv. Den farveløse opløsning af mirtasapin i dichlormethan blev ændret til farvet opløsning, og den nævner en ladningsoverførselskompleksdannelse. Scanning af komplekset i det synlige område mellem 400 og 900 nm viste de maksimale toppe ved henholdsvis 418, 708 og 850 nm, og spektre er vist i Figur 1.

Figur 1

mirtasapin (1) og ladningsoverførselskomplekser af mirtasapin med TCNE (2), DDK (3) og TCNK (4) i dichlormethan ved 21 liter C.

under kompleksationen forekommer ladningsoverførselsovergange med ophidselse af en elektron fra Homo af donoren til lumo af acceptoren. Dette er vist skematisk i skema 2, hvori afbilder energien af CT overgange. Den laveste energi CT-overgang vil involvere promovering af en elektron, der er bosiddende i donorens høje besatte molekylære orbital (HOMO) til acceptoren som vist for . Ladningsoverførselsovergange, der involverer elektroner i orbitaler med lavere energi, er også mulige og vil resultere i højere energi CT-overgange som vist .

interaktionerne mellem mirtasapin og kursist-acceptorer giver-kursist* overgange og danner radikale ionpar, såsom radikal kation og radikale anioner. Ladningsoverførselsovergangsreaktion er vist i skema 3.

støkiometrierne af den komplekse formation blev bestemt ved Jobs metode til kontinuerlig variation og angivet som 1 : 1-forhold vist i figur 2.

figur 2

det er en af de mest almindelige måder at gøre det på.

i dichlormethan blev CT-komplekserne undersøgt ved 21 C. Benesi-Hildebrand-ligningen blev anvendt til beregningerne og vist nedenfor: hvor er koncentrationen af donoren; er koncentrationen af acceptoren; ABS er kompleksets absorbans; er den molære absorptivitet for komplekset; er kompleksets associeringskonstant.

lige linjer blev opnået (figur 3) ved at plotte værdierne /ABS versus 1/, og resultaterne vist i tabel 1 afslørede, at værdierne for ladningsoverførselskomplekser med TCNK er højere end de tilsvarende værdier med TCNE og DDK. Dette er i overensstemmelse med faldet i elektronaffinitet af TCNE i forhold til DDK. På den anden side indikerer resultaterne, at elektronacceptevnen for TCN er højere end for DDK, og også elektronacceptevnen for DDK er højere end for TCNE. Der er fire stærke elektronudtrækningsgrupper i konjugation med en aromatisk ring, der forårsager høj delokalisering, hvilket fører til en stigning i acceptorens syreindhold. Resultaterne er forenelige med litteraturen .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

termodynamiske parametre (, ) af CT-komplekserne med tcne, TCNK og DDK blev bestemt ud fra Van ‘ t Hoff og Beer-Lambert ligninger hældningen af plottet blev brugt til at beregne entalpier () og relative entropier () fra plotets aflytning og vist i figur 4.

figur 4

Van ‘ t Hoff plot for mirtasapin med TCNE ( + ), DDK (LR) og TCNK (LR) ved 7, 14, 21, 28 og 35 LRC.

værdier af komplekserne blev beregnet ud fra Gibbs fri dannelsesenergi i henhold til ligningen nedenfor: hvor er den frie energi af ladningsoverførselskomplekserne; , gaskonstanten (1.987 Cal mol−1 liter C); , temperaturen i Kelvin grader; , associeringskonstanten af donoracceptorkomplekser (Lmol-1). Kompleksernes, og værdier er angivet i tabel 2.

de opnåede resultater afslører, at CT-kompleksdannelsesprocessen er eksoterm og spontan. Der er en god overensstemmelse med konstanternes litteraturværdier. Ved forøgelse af elektronaffiniteten af acceptorer øges værdierne af konstanterne .

infrarøde spektre af elektrondonoren og dens CT-komplekser med anvendelse af acceptorer som TCNE, DDK og TCNK er vist i figur 5. I spektre af CT-komplekserne viser hvert spektrum næsten de vigtigste karakteristiske bånd for både donor og acceptor i hvert tilfælde. Denne observation understøtter kraftigt dannelsen af CT-interaktioner mellem donor og acceptorer. Imidlertid afslører donorens og acceptorernes bånd i disse komplekser små forskydninger i både båndintensiteter og bølgeværdier fra de frie molekylers. Dette er normalt på grund af de forventede ændringer af molekylære symmetrier og elektroniske strukturer af reaktanterne ved kompleksdannelse. For eksempel observeres tcne ‘ s(CN) vibrationer alene som en triplet ved henholdsvis 2262, 2229 og 2214 cm−1, og der observeres henholdsvis 2223 cm−1 og 2234 cm−1. Disse vibrationer forekommer ved henholdsvis 2196, 2210 og 2193 cm−1 Efter kompleksdannelse af mirtasapin-TCNE, mirtasapin-DDK og mirtasapin-TCNK. Lignende ændringer observeres også for de forskellige typer af svingninger(C=C) for hver enkelt af de to typer (tcne, DDK og TCNK) ved kompleksdannelse. Alene tcne er 1502 cm – 1 forskudt til 1565 cm−1 Efter kompleksdannelse, og vibrationerne efter kompleksdannelse med DDK og TCNK blev forskudt fra henholdsvis 1686 til 1565 cm−1 og fra 1626 til 1541 cm−1. Ændringerne af bølgetalværdierne ved kompleksdannelse er tydeligt forbundet med, at elektrondonationen fra mirtasapin forventes at gå til acceptorernes tomme Karr* orbitaler. Samme slags resultater som skiftende bølgetalværdier efter kompleksdannelse blev observeret i litteraturen .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

1hnmr spektre af elektrondonoren og dens CT-komplekser med anvendelse af acceptorer såsom TCNE, DDK og TCNK er vist i figur 6. 1HNMR af mirtasapin og de dannede CT-komplekser blev udført i CDCl3. 1hnmr-spektret af mirtasapin viser protonen på C14b af mirtasinring af mirtasapin ved 3,38 ppm som en dublet. I 1hnmr-spektret af mirtasapin-TCNE-komplekset blev toppen flyttet til 3,97 ppm som dublet. 1hnmr-spektret af mirtasapin-DDK-komplekset, toppen blev fundet ved 4,05 ppm som dublet. På samme måde viser 1hnmr–spektret af mirtasapin methylenprotoner på C10 i strukturen af mirtasapin ved 4,54–4,49 og 4,36-4,32 ppm som dublet-dublet. I 1hnmr-spektret af mirtasapin-TCNE-komplekset blev disse toppe fundet mellem 4,56 og 4,46 ppm som den ene inden i den anden. Ved at studere 1hnmr-spektret af mirtasapin-DDK-komplekset blev disse toppe fundet ved 4.87–4.91 og 4.42–4.46 ppm som dublet-dublet. 1hnmr-spektret af mirtasapin-TCNK-komplekset viser lignende resultater. Ligeledes, toppe af andre methylenprotoner forskydes ned felt til højere ppm-værdier, og det bekræfter klart, at der blev dannet ladningsoverførselskomplekser.

figur 6

1HNMR-spektre af mirtasapin (a), MIRTASAPIN-TCNE CT-kompleks (b), MIRTASAPIN-DDK CT-kompleks (c), MIRTASAPIN-TCNK CT-kompleks (d).

4. Konklusioner

afslutningsvis har de spektroskopiske metoder fordel af at være enkle, følsomme, nøjagtige og egnede til rutinemæssig analyse i laboratorier. De metoder, der anvendes her, er en enkelt-trins reaktioner og enkelt opløsningsmiddel. Dichlormethan blev her anvendt som et opløsningsmiddel for at undgå interaktioner mellem opløsningsmiddel og donor og acceptorer. Metoderne kan anvendes som generelle metoder til spektrofotometrisk bestemmelse af lægemidler i bulkpulver og i kommercielle formuleringer.

interessekonflikt

forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikt.

anerkendelser

dette arbejde blev støttet af Sakarya University Scientific Research Foundation (projekt nr. BAP 2010-02-04-013). Forfatterne takker Santa Farma Drug Company for mirtasapin tabletter som Remeron Drage.