Unraveling patofysiologien af kroniske slagtilfælde læsioner kunne give behandlinger for slagtilfælde-relateret demens

10 millioner individer iskæmisk slagtilfælde hvert år, og selvom patofysiologien af slagtilfælde i hjernen under det akutte stadium er veldefineret, er der meget mindre kendt om patofysiologien i det kroniske stadium. Derudover forstås relativt lidt om de mekanismer, hvormed bedring finder sted, og der er i øjeblikket ingen amerikanske FDA-godkendte terapier til rådighed for at forbedre patienternes bedring efter slagtilfælde. Desuden udvikler mere end en tredjedel af de overlevende slagtilfælde demens efter slagtilfælde, hvis årsager stadig er uklare. Derfor er der et presserende behov for udvikling af behandlinger for disse slagtilfælde-relaterede demenspatienter samt øgede investeringer i karakterisering af patofysiologien ved kroniske slagtilfælde læsioner i både dyremodeller og mennesker.

under det akutte stadium af iskæmisk slagtilfælde, der omfatter de første 24 timer eller deromkring, resulterer begrænsningen af blodgennemstrømningen til et område af hjernen i en reduktion af ilt og glukose til niveauer under den tærskel, der kræves for at understøtte cellulær homeostase. Dette fører til celledød som følge af eksitotoksicitet, induktion af iltnings-og nitrativ stress og inflammation. I løbet af de næste par dage, i det subakutte Stadium, aftager eksitotoksicitet og induktion af oksidativ og nitrativ stress, men celledød fortsætter på grund af betændelse. I løbet af de næste 2 uger aftager betændelse og apoptose, og infarktet begynder at blive løst , og efter cirka 2 uger forsegles skadeområdet med et umodent glialar og opdeles væk fra det tilstødende parenchyma. Gliose fortsætter i de følgende par uger, og ved 7 uger er et modent glialar tydeligt, og læsionen manifesterer sig som et kronisk infarkt. Dette er dog ikke slutningen på helingsprocessen; efter 7 uger er nekrotisk væv og ødem endnu ikke fuldt resorberet, blod–hjerne-barrieren er endnu ikke fuldt restaureret, og immunceller og proinflammatoriske cytokiner er stadig udbredt inden for læsionen .

et centralt fokusområde for fremtidig slagtilfælde er derfor at mere omfattende karakterisere patofysiologien ved kronisk slagtilfælde. Vi skal bestemme præcist, hvor længe betændelse og blod–hjerne-barriere dysfunktion sidst efter slagtilfælde, da hver af disse processer stadig kan forårsage mild, men vedvarende, celledød til parenchymen omkring slagtilfælde læsioner i uger, måneder og muligvis endda år efter slagtilfælde. Disse processer kan være årsagen til slagtilfælde-relateret demens hos nogle patienter. Til støtte for dette observeres atrofi af vævet omkring slagtilfælde læsioner, blod–hjerne barriere dysfunktion og øget betændelse i blodet hos slagtilfælde-relaterede demenspatienter .

desuden udviklede mine kolleger og jeg for nylig en musemodel af forsinket kognitiv dysfunktion efter slagtilfælde og opdagede, at kognitiv dysfunktion korrelerer med udseendet af et forsinket adaptivt immunrespons i slagtilfælde læsionen. Responsen er tydelig efter 7 uger, men ikke 1 uge efter slagtilfælde, og falder sammen med infiltration af antistoffer, cytokiner og T-celler i tilstødende hjerneområder. Det er vigtigt, at vi viste, at den genetiske og farmakologiske ablation af B-lymfocytter er en måde at forhindre udvikling af forsinkede kognitive underskud efter slagtilfælde i C57BL/6 mus .

dette giver drivkraft til at undersøge, om B-celler kan være en årsag til forsinket kognitiv svækkelse hos nogle patienter diagnosticeret med slagtilfælde-relateret demens. Selvom 100% af C57BL / 6-musene i vores undersøgelse udviklede en forsinket og kronisk B-cellerespons inden for slagtilfældelæsionen i ugerne efter slagtilfælde, hos mennesker, kunne vi kun finde tegn på B-celleinfiltrater inden for kroniske slagtilfældelæsioner hos 45% af de slagtilfælde-relaterede demenspatienter, vi analyserede . Patienter diagnosticeret med slagtilfælde-relateret demens, en underkategori af vaskulær demens, har ofte flere comorbiditeter, såsom alder, periventrikulær hvidstofsygdom, andre typer vaskulær demens og sygdom . Derfor er målretning af B-cellerespons på slagtilfælde ikke et universalmiddel for slagtilfælde-relateret demens, men løbende forskning indikerer, at en afvigende B-cellerespons snart kunne føjes til dens differentielle diagnose.

yderligere karakterisering af kroniske slagtilfælde kan afsløre andre aspekter af patofysiologien af slagtilfælde, der kan forstyrre genopretningen. For eksempel i løbet af vores forskning i forholdet mellem B-lymfocytter og udseendet af forsinkede kognitive underskud efter slagtilfælde kunne vi påfaldende ikke påvise B-lymfocytter eller plasmaceller i hjernevæv uden for slagkernen i nogen af de mus, vi evaluerede. Dette var tilfældet for flere tidspunkter, så sent som 3 måneder efter slagtilfælde. Snarere viste det sig i stedet, at antistoffer produceret af plasmaceller i slagkernen krydsede glialarret i ugerne efter slagtilfælde for at trænge ind i det omgivende hjernevæv og formidle forsinket kognitiv dysfunktion. Det er vigtigt, at dette indikerer, at glialar ikke indeholder molekyler med potentielt neurodegenerative egenskaber, der produceres eller på anden måde er til stede inden for kroniske slagtilfælde.

den vedrørende implikation af dette er, at slagtilfælde læsioner i ukendt omfang kan være kroniske og uregulerede indgangssteder i neuropilen for neurodegenerative molekyler, der er til stede i slagtilfælde læsioner, såsom antistoffer og cytokiner, der produceres i læsionen, og faktorer, der lækker ud af umodne blodkar, der vedvarer i måneder inden for cerebrale infarkter . Kronisk lækage af disse faktorer via glialarret i neuropilen kan være en generel hindring for genopretning. Når slagtilfælde støder op til hjerneområder, der er vigtige for hukommelse, dømmekraft, sprog, komplekse motoriske færdigheder eller andre vigtige intellektuelle funktioner, kan dette også være en årsag til slagtilfælde-relateret demens.

til støtte for denne mulighed er det usandsynligt, at astrocytter, der omfatter frontlinjen af glial ar, forbinder hinanden med stramme kryds. Dette skyldes, på trods af årtiers forskning i blod–hjernebarrierens fysiologi og placeringen af stramme kryds i hjernen, glialar astrocytter er aldrig blevet rapporteret at klæbe til hinanden på en sådan måde. Derfor hvordan, og hvor effektivt, glial ar forsegler områder med skade i hjernen garanterer yderligere undersøgelse. I bedste fald har glialar udviklet mekanismer til forsegling af skadeområder, der ikke kræver tilstedeværelse af stramme kryds, og i værste fald er steder med iskæmisk skade ufuldstændigt forseglet og tillader adgang til hjernen af neurotoksiske faktorer, der er til stede i slagtilfælde på ubestemt tid. Det sande svar ligger sandsynligvis et sted mellem disse to muligheder og varierer fra patient til patient.

selvom vi tidligere fokuserede på B-celler som en potentiel årsag til slagtilfælde-relateret demens i vores studier med mus, er det stadig at afgøre, om der er andre aspekter af det kroniske inflammatoriske respons på slagtilfælde, der bidrager til udviklingen af forsinkede kognitive underskud. For eksempel, efter slagtilfælde, er hjernen underlagt en unik og noget langsom proces kaldet flydende nekrose. Denne proces forekommer i abscesser i hele kroppen og er normalt forårsaget af bakteriel infektion. Imidlertid er flydende nekrose et definerende træk ved sårheling i hjerneskade såsom slagtilfælde og traumatisk hjerneskade, selv i fravær af bakteriel infektion.

flydende nekrose kan derfor være et træk ved patofysiologien ved kronisk slagtilfælde, der intensiverer skade efter slagtilfælde. Vores upublicerede data tyder på, at flydende nekrose på makroskopiske, mikroskopiske og molekylære niveauer har lignende egenskaber som aterosklerose. I den henseende er det kendt, at høje niveauer af iltet lavdensitetslipoprotein, den dårlige form for kolesterol, forårsager aterosklerose. Det er vigtigt, at kolesterol er en vigtig strukturel komponent i neuronale membraner og myelin, og er derfor en vigtig bestanddel af den menneskelige hjerne . Det er muligt, at flydende nekrose som reaktion på hjerneskade skyldes det forhøjede kolesterolindhold i hjernen. Som et resultat kan neuronal vævsskade fremkalde en mere kronisk og aggressiv proinflammatorisk (M1) polariseret makrofagrespons snarere end en mere gavnlig reparativ (M2) makrofagrespons, såsom den, der ses i mindre lipidrige væv efter skade . Dette er et andet uudforsket område af kronisk slagtilfælde, der berettiger undersøgelse.

til støtte for denne mulighed, Vang et al. for nylig demonstreret, at lipidakkumulering i makrofager efter rygmarvsskade får dem til at udvikle egenskaber ved skumceller og vedtage en kronisk proinflammatorisk fænotype. Det vil være interessant at se, om denne proces er en hindring for genopretning i både rygmarven og hjernen . Et al. foreslå, at behandlinger, der fremmer regression af åreforkalkning, såsom statiner og/eller midler, der undertrykker proinflammatoriske makrofagresponser, kan reducere eller endda forhindre kroniske inflammatoriske reaktioner på CNS-skade, fremme sundere heling og forbedre bedring. I tilfælde af slagtilfælde kan de måske endda forhindre udviklingen af demens efter slagtilfælde.

Resume

i løbet af de sidste par årtier har der været omfattende forskning i både dyremodeller og mennesker, der har karakteriseret patofysiologien af slagtilfælde i løbet af de første par uger. Derimod har der imidlertid været meget lidt forskning i det kroniske stadium af infarkt. Dette er et vigtigt område for fremtidig forskning, fordi mere end 10 millioner individer over hele verden overlever slagtilfælde hvert år, og mere end en tredjedel af disse overlevende udvikler efterfølgende demens. Årsagen eller årsagerne til denne demens er uklare, og der er i øjeblikket ingen neuroprotektive lægemidler, der kan forbedre genopretningen og give kognitiv beskyttelse i den kroniske tidsperiode. Det er muligt, at der stadig er neurodegenerative processer, der finder sted i det kroniske stadium af slagtilfælde, og dette er et lovende mål for udvikling af behandlinger for slagtilfælde-relateret demens.