Adn Tumoral Circulante Una Nueva Generación De Biomarcadores de Cáncer
Avance del Genoma del Mes
ADN tumoral Circulante: Una nueva generación de biomarcadores de cáncer
Por Elizabeth Burke, Ph.D.
Becaria Posdoctoral Intramural, NHGRI
Durante muchos años, los científicos han estado en una búsqueda para identificar un biomarcador de cáncer no invasivo, una molécula biológica que se encuentra en la sangre que indica la presencia de enfermedad. Su esperanza era que proporcionara un método más eficaz y fácil de usar para la detección, el seguimiento y el tratamiento del cáncer. Sin embargo, debido a la naturaleza misma del cáncer, identificar un biomarcador eficaz ha demostrado ser todo un desafío.
Ahora, con los recientes avances en la tecnología de secuenciación, se ha encontrado una solución. Un gran número de estudios de secuenciación del genoma del cáncer han identificado colectivamente los cambios genéticos que hacen que los tumores humanos crezcan y progresen. Como resultado de sus hallazgos, los científicos han descubierto que prácticamente todos los cánceres portan mutaciones somáticas en el ADN. A diferencia de las mutaciones hereditarias que se transmiten de padres a hijos y están presentes en todas las células del cuerpo, las mutaciones somáticas se forman en el ADN de las células individuales durante la vida de una persona. Debido a que estas mutaciones somáticas solo están presentes en el ADN de las células tumorales, proporcionan un biomarcador extremadamente específico que se puede detectar y rastrear.
Aunque un tumor en sí es la principal fuente de ADN tumoral, la adquisición de ADN a través de una biopsia es invasiva, riesgosa y a menudo no es posible. Afortunadamente, los científicos han descubierto que las células tumorales moribundas liberan pequeños fragmentos de su ADN en el torrente sanguíneo. Estas piezas se denominan ADN tumoral circulante libre de células (ADNct). El Avance del genoma del mes de febrero describe un nuevo estudio, publicado en la edición del 19 de febrero de 2014 de Science Translational Medicine, que examina el potencial de la detección de mutaciones somáticas en el ADNct como una forma de detectar y seguir la progresión del tumor de un paciente.
El equipo de científicos comenzó identificando al menos una mutación somática presente en los tumores de 187 pacientes con 17 tipos diferentes de cáncer avanzado. Para ello, utilizaron un enfoque escalonado para cada paciente: comenzaron secuenciando varios genes comúnmente mutados en el cáncer, y si no se encontró ninguna mutación, ampliaron su búsqueda y secuenciaron todas las regiones codificantes de proteínas del genoma o todo el genoma en sí. Luego se examinó el ADNct presente en la sangre de los pacientes para determinar la mutación somática específica identificada en su tumor. Los científicos pudieron detectar la mutación somática del ADNct en el 82% de los pacientes con tumores metastásicos fuera del cerebro. En comparación, el 55% de los pacientes con estadios tempranos de cáncer tenían concentraciones detectables de mutaciones en ctDNA en la sangre.
A partir de estos hallazgos, descubrieron que el porcentaje de pacientes con niveles detectables de ADNct en la sangre se correlacionaba con el estadio del cáncer. Si bien solo el 47 por ciento de los pacientes con cánceres en estadio I tenían ADNct detectable, el porcentaje de pacientes con cánceres en estadios II, III y IV fue de 55, 69 y 82 por ciento, respectivamente. Además, los científicos encontraron que la concentración de ADNct en la sangre aumentaba a medida que aumentaba el estadio del cáncer. Esto sugiere que la simple medición del nivel de ADNct en la sangre de un paciente podría usarse en el futuro como una forma de determinar qué tan avanzado está su cáncer. De hecho, cuando los científicos midieron la concentración de ADNct en 206 pacientes con cáncer colorrectal, vieron que los pacientes con niveles sanguíneos más bajos de ADNct vivían significativamente más tiempo que aquellos con niveles más altos de ADNct.
Además de su posible función como método de detección y pronóstico, el ADNct también se evaluó como una forma de monitorear la progresión tumoral y probar si el tumor de un paciente respondería a los tratamientos farmacológicos dirigidos. Los científicos examinaron el ADNct presente en la sangre de 24 pacientes de cáncer colorrectal cuyos tumores habían respondido primero a una terapia dirigida a un gen específico, pero luego progresaron mientras seguían en tratamiento. El ADNct de los pacientes se examinó para detectar mutaciones antes y después del tratamiento. Los científicos encontraron nuevas mutaciones somáticas que impiden que el fármaco funcione, formadas durante el tratamiento de los pacientes. Debido a que los pacientes vieron una respuesta tumoral inicial al medicamento, esto sugiere que el medicamento fue inicialmente efectivo para destruir células tumorales, pero que la formación de las nuevas mutaciones impidió que el medicamento siguiera funcionando. Esta valiosa información indicaría a los médicos que los tumores de los pacientes ya no responden y que es necesario un tratamiento diferente.
Los autores de este estudio demostraron que las pruebas de ADNct se podían aplicar a cada etapa de la atención de pacientes con cáncer. Mostraron que el ADNct se detecta en la mayoría de los tipos de cáncer en estadios tempranos y avanzados, lo que sugiere que podría usarse como un método de detección eficaz para la mayoría de los pacientes. También se puede usar una medición de los niveles de ADNct en sangre para estimar rápidamente el estadio del cáncer y las posibilidades de supervivencia de un paciente. Por último, los autores mostraron la utilidad del ADNct para monitorear la respuesta de los tumores al tratamiento y determinar qué fármacos pueden ser efectivos en el futuro.
En general, el ADNct parece ser un biomarcador extremadamente eficaz y ventajoso. Debido a que se encuentra en la sangre, proporciona un método alternativo no invasivo, y por lo tanto menos arriesgado, a las biopsias tumorales repetidas para monitorear la progresión del tumor. Si bien será necesario realizar más estudios antes de que llegue a la clínica, las pruebas proporcionadas en este estudio demuestran el inmenso potencial del ADNct para mejorar la detección y el tratamiento tempranos del cáncer.
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Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde I, Wang Y, Agrawal N, Bartlett BR, Wang H, Luber B, Alani RM, Antonarakis ES, Azad NS, Bardelli A, Brem H, Cameron JL, Lee CC, Fecer LA, Gallia GL, Gibbs P, Le D, Giuntoli RL, Goggins M, Hogarty MD, Holdhoff M, Hong S, Jiao Y, Juhl HH, Kim JJ, Siravegna G, Laheru DA, Lauricella C, Lim M, Lipson EJ, Marie SK, Netto GJ, Oliner KS, Olivi A, Olsson L, Riggins GL, Sartore-Bianchi A, Schmidt K, Shih I, Oba-Shinjo SM, Siena S, Theodorescu D, Tie J, Harkins TT, Veronese S, Wang T, Weingart JD, Wolfgang CL, Wood LD, Xing D, Hruban RH, Wu J, Allen PJ, Schmidt CM, Choti MA, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N, Diaz LA. Detección de ADN Tumoral Circulante en Neoplasias Malignas Humanas en Estadio Temprano y Tardío. Sci. Transl. Med, 6( 224): ra24. 2014.
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Última actualización: 3 de julio de 2014
