American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
Los niños pequeños a menudo pasan por una fase en la que, a altas horas de la noche, están aterrorizados por el “monstruo en el armario”.”El desafortunado padre tiene que entrar en la habitación, encender las luces y mostrar que no hay nada en el armario para demostrar que no hay razón para tener miedo. Uno de mis temores nocturnos es el citomegalovirus (CMV) en los pulmones de los pacientes con SIDA. Este miedo generalmente ocurre mientras estoy sentado en la unidad de cuidados intensivos, viendo a un paciente con SIDA morir de insuficiencia respiratoria. Hemos hecho todo lo que hemos podido, incluyendo broncoscopia y lavado. A pesar del tratamiento para Pneumocystis carinii y otras infecciones que se han identificado, el paciente sigue fallando. El estudiante pregunta: “¿No deberíamos tratar el CMV que crece del BAL?”Trato de arrojar algo de luz sobre la situación discutiendo los estudios realizados por nosotros y por otros. En esos estudios, se encontró una alta incidencia de CMV en las muestras de LBA de pacientes con SIDA, pero la neumonía por CMV en estos pacientes con SIDA fue rara (1, 2). Cuando el paciente muere y la autopsia demuestra neumonía grave por CMV, el patólogo hace la misma pregunta: “¿No debería tratar el CMV que crece del BAL?”La respuesta a esa pregunta se encuentra en otra pregunta,” ¿Cuál es el valor predictivo del CMV en el LBA para neumonitis significativa por CMV?”
La exposición al citomegalovirus es frecuente. La mayoría de las personas se infectan con él cuando tienen 40 años. La infección primaria en el huésped sano no es notable, a veces asociada con una enfermedad similar a la mononucleosis (3). Cuando el huésped se inmunodeprime, el virus causa todo tipo de problemas, que dependen de la causa de la inmunodepresión y de la ruta por la que el huésped se infecta.
Los pacientes con trasplante de órganos sólidos manifiestan síntomas de infección por CMV aproximadamente 6 semanas después del trasplante. En esta etapa se observan viremia y enfermedades agudas de los órganos, como neumonitis y gastritis. El pronóstico para el paciente trasplantado que está reactivando el virus latente será mejor que para el desafortunado paciente que se infecta de un órgano de un donante con CMV. El receptor del trasplante de médula ósea tiene el mayor riesgo de infección por CMV. La mortalidad por neumonitis por CMV no tratada en ese grupo es de más del 80% (4, 5).
En la población trasplantada, el lavado broncoalveolar (LBA) ha demostrado ser un método exitoso para diagnosticar la neumonía por CMV (3). Se han empleado varias técnicas, como cultivo viral de rutina, examen citopatológico y tinciones para el antígeno del CMV, incluidas las técnicas de viales con cáscara, que mejoran la detección temprana del antígeno del CMV. Estos métodos han demostrado ser útiles para detectar niveles bajos de infección en los pacientes y parecen ayudar a identificar a los pacientes para el tratamiento temprano. Incluso los pacientes asintomáticos con trasplante de médula ósea pueden tener CMV recuperado del líquido BAL. Estos pacientes con diseminación de CMV tienen riesgo de desarrollar neumonitis (6). Por lo tanto, el CMV en el LBA del paciente trasplantado es un problema grave, que generalmente requiere terapia.
En pacientes infectados por el VIH, el BAL también ha sido útil para detectar el CMV. Sin embargo, la significación del CMV identificado en la muestra de broncoscopia no está clara. Más de la mitad de las muestras de LBA de pacientes con VIH con síntomas pulmonares contendrán CMV, pero estos pacientes no tienen una presentación clínica más grave, hipoxemia o mortalidad a 3 semanas que los pacientes con otras formas de neumonía (1, 2). En el número de mayo de 1997 apareció un informe detallado de los resultados del cultivo de BAL de pacientes seleccionados estudiados en los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (7). En este estudio, los autores analizaron tres grupos de pacientes: el paciente asintomático infectado por VIH, los pacientes con retinitis por CMV pero sin síntomas pulmonares y los pacientes con síntomas pulmonares sometidos a broncoscopia diagnóstica. Detectaron CMV en más de la mitad de las muestras de LBA de pacientes sin síntomas pulmonares. Sin embargo, no encontraron evidencia de neumonitis por CMV ni clínica ni patológica. De los pacientes sometidos a broncoscopia diagnóstica para síntomas pulmonares, 72% tenían CMV, con solo dos pacientes con evidencia patológica de neumonitis por CMV y un paciente con síntomas clínicos compatibles con neumonitis. Uno de los dos pacientes con cambios citopáticos para CMV murió dentro de los 3 meses posteriores al procedimiento. Una autopsia confirmó que la causa de la muerte fue neumonitis por CMV.
La importancia de los cambios citopáticos en el tejido pulmonar se notificó previamente en 36 pacientes con SIDA con evidencia citopatológica de neumonitis por CMV que se compararon con 38 pacientes con SIDA con cultivo de CMV positivo solamente y 40 pacientes sin evidencia de CMV (8). No hubo diferencias entre los tres grupos en términos de presentación inicial o tasa de mortalidad de 3 semanas. Sin embargo, durante los siguientes 6 meses, aquellos con citología positiva para CMV tuvieron una tasa de mortalidad significativamente más alta que el grupo negativo para CMV. Desafortunadamente, este aumento del riesgo de mortalidad no se limitó a los pacientes con cambios citopáticos. También se encontró un aumento similar en la tasa de mortalidad de los pacientes con cultivo de CMV positivo y sin citología. En el estudio actual de Mann y colegas (7), los autores reportan una tasa de mortalidad general baja de 3 meses para sus pacientes, incluidos aquellos pacientes en los que el CMV se cultivó a partir del líquido LBA. Al estudiar un grupo con una tasa de mortalidad general baja, el tamaño de muestra relativamente pequeño estudiado por Mann y sus colegas puede no haber detectado un aumento de la tasa de mortalidad debido a la infección por CMV. Además, el CMV puede no afectar la mortalidad en pacientes con neumonía de leve a moderada. De los 46 pacientes con síntomas pulmonares y CMV aislados, solo uno murió durante el seguimiento de 3 meses. Esto es sorprendentemente mejor que la tasa de mortalidad > 25% encontrada por otros que tratan a pacientes con SIDA con neumonía (8-10). Otras infecciones importantes observadas en estos pacientes incluyen P. carinii e infecciones fúngicas profundas. Aunque la coinfección con P. carinii y CMV parece hacer que el paciente se enferme más, este no fue el caso cuando se estudió la mortalidad por neumonía en pacientes infectados por VIH (8, 10).
El CMV es un marcador de inmunosupresión. Varios grupos han demostrado que cuanto menor es el recuento de CD4, mayor es la prevalencia de CMV (11). En otros estudios, los pacientes con cambios histopatológicos del CMV tuvieron el recuento más bajo de CD4 (7, 8). Otro marcador pulmonar de inmunosupresión ha sido el complejo Mycobacterium avium (MAC), que se ha recuperado del pulmón solo en pacientes con recuentos de sangre periférica CD4 muy bajos (11). En el SIDA, la MAC rara vez causa enfermedad pulmonar significativa (12).
Sin embargo, el CMV no es solo un viajero pasivo en el pulmón. Se ha encontrado que la neumonía por CMV es una de las principales causas de muerte en pacientes con SIDA. En un estudio de autopsia realizado en los NIH, se identificó CMV en tejido pulmonar de 44 de 75 pacientes que murieron de SIDA, y en 21 casos la neumonitis por CMV se consideró una causa significativa de muerte (12). En otro estudio que analizó las muertes relacionadas con el SIDA, se encontró neumonitis por CMV en el 44% de los casos, y 4 de los 25 pacientes estudiados tenían neumonitis por CMV “florida” con poca sospecha premortem de esta infección (13). Dado el hallazgo de que los pacientes que mueren de SIDA a menudo mueren con neumonía por CMV, los médicos a menudo tienen dificultades para identificar quién debe recibir tratamiento para la neumonitis por CMV. Un enfoque es reservar el tratamiento para aquellos pacientes con evidencia patológica de infección por CMV en el pulmón. Esto puede ser cuerpos de inclusión de CMV observados en tejido parenquimatoso o examen citopatológico de células pulmonares. Una opción más agresiva sería tratar al paciente tan pronto como se identifique cualquier evidencia de infección por CMV en el pulmón, como un cultivo BAL positivo. Obviamente, este enfoque daría lugar a un gran número de pacientes tratados innecesariamente. En el enfoque habitual, se tratan todas las demás infecciones identificadas y, si el paciente continúa empeorando, se trata el CMV.
Desafortunadamente, limpiar el pulmón de la infección por CMV es difícil. Mann y sus colegas (7) reportaron seis pacientes en tratamiento con foscarnet para retinitis por CMV en el momento de la broncoscopia que aún tenían cultivos de LBA positivos. En pacientes con trasplante de médula ósea, el tratamiento de la neumonía por CMV con ganciclovir solo se asoció con una tasa de supervivencia 20% (4, 5). La adición de inmunoglobulina (4) o inmunoglobulina específica para citomegalovirus (5) mejoró la tasa de supervivencia a > 50%. Un ensayo de terapia anti-CMV para tratar la neumonitis por CMV puede requerir tanto terapia antiviral como inmunoglobulina. Este es un régimen costoso y debe reservarse para pacientes en los que existe una alta sospecha de neumonitis por CMV.
La respuesta del huésped a la infección define los síntomas. Con el CMV, la respuesta inflamatoria montada por los pacientes puede ser tan importante como la infección en sí. En un análisis de nueve casos de neumonitis por CMV en una institución, los casos más graves tenían los recuentos de sangre periférica CD4 más altos (14). La importancia clínica de esta interacción huésped–infección se ha observado en otras infecciones relacionadas con el SIDA, por ejemplo, neumonía por P. carinii.
¿Cómo podemos identificar quién debe recibir tratamiento para la neumonía por CMV? Sobre la base de estudios realizados por Mann y otros (1, 2, 7), parece que los pacientes asintomáticos con CMV en su LBA no requieren tratamiento. Si tratamos el CMV, la mayoría de los pacientes serán tratados innecesariamente, y no hay evidencia de que el tratamiento de la neumonitis por CMV en esta etapa del VIH sea exitoso. En el paciente que tiene una enfermedad respiratoria, uno debe buscar algo que no sea el CMV para tratar porque el CMV rara vez es la causa de la enfermedad, y no hay forma de determinar definitivamente cuándo el CMV es la causa de la enfermedad respiratoria. Nuevas técnicas, como la reacción en cadena cuantitativa de la polimerasa, pueden proporcionar una mejor estimación de la carga viral y se han propuesto para determinar quién tiene neumonitis (15). Tal vez sean importantes cofactores como el recuento de CD4 en sangre periférica, las infecciones pulmonares coexistentes y la respuesta inflamatoria del pulmón. Sin embargo, una pregunta que queda es qué hacer con el paciente con empeoramiento de la dificultad respiratoria después del tratamiento de otras infecciones que tiene CMV en su muestra de LBA. Se debe tratar o no tratar? Para resolver este “monstruo en el armario”, la luz de la investigación tendrá que dirigirse tanto al diagnóstico específico como a la terapia efectiva.
