Colistina Nebulizada en el Tratamiento de Neumonía por Acinetobacter baumannii Multirresistente y Pseudomonas aeruginosa

Resumen

Veintiún pacientes con multirresistente (MDR) La neumonía por Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa se trataron con polimixina E (colistina) nebulizada. Las tasas de respuesta clínica y microbiológica global fueron de 57,1% y 85,7%, respectivamente. La colistina nebulizada puede ser razonablemente eficaz y segura para el tratamiento de la neumonía por MDR. Su papel en la terapia justifica una mayor investigación en estudios comparativos.

En la última década, las bacterias gramnegativas multirresistentes (MDR) se han convertido en el foco de mayor atención, especialmente con respecto a los pacientes en unidades de cuidados intensivos . La virulencia de estos patógenos MDR restringe severamente las opciones terapéuticas viables. La polimixina E (colistina) se utilizó por primera vez en la década de 1960 a principios de la década de 1980. Sin embargo, su uso cayó en desgracia debido a la nefrotoxicidad y neurotoxicidad percibidas relacionadas con las drogas. Ha demostrado una excelente actividad in vitro contra muchas especies de bacilos aeróbicos gramnegativos, incluidos los patógenos MDR. El mecanismo de acción de las polimixinas no es muy claro. Son detergentes catiónicos y se cree que interactúan con los fosfolípidos de las membranas celulares bacterianas, lo que conduce a un aumento de la permeabilidad de la pared celular y la muerte celular . El uso de colistina nebulizada se ha limitado principalmente a pacientes con fibrosis quística . Actualmente, se sabe poco de la utilidad clínica de la colistina nebulizada en la población general de pacientes. Relatamos nuestra experiencia con 21 pacientes que recibieron colistina nebulizada para el tratamiento de neumonía nosocomial debida a patógenos MDR.

Métodos. Realizamos una revisión retrospectiva de los registros de casos de pacientes de nuestro hospital (Singapore General Hospital, Singapur) que tenían neumonía nosocomial y fueron tratados con colistina nebulizada. Los pacientes fueron identificados mediante referencias cruzadas a las bases de datos de la farmacia y del laboratorio de microbiología. La neumonía se diagnosticó sobre la base de un hallazgo radiográfico de un infiltrado pulmonar nuevo y progresivo y al menos 2 de los siguientes criterios clínicos: temperatura >38°C, leucocitosis (definida como un recuento leucocitario de >10.000 células/µL) o leucopenia (definida como un recuento leucocitario de <4000 células/µL), y evidencia clínica sugestiva de neumonía (por ejemplo, secreciones bronquiales purulentas y disminución de la oxigenación) . Se consideró que la neumonía estaba asociada a la ventilación mecánica si se presentaba después de recibir ventilación mecánica durante al menos 48 h y se consideró que la infección no se había incubado antes del inicio de la ventilación mecánica. Los hallazgos de tinción de Gram de aspirados traqueales se consideraron significativos si había >25 neutrófilos y 1 10 células epiteliales por campo de alta potencia. Además, el diagnóstico requirió que el cultivo de una muestra aspirada de esputo o tubo endotraqueal arrojara cepas de Acinetobacter baumannii y/o Pseudomonas aeruginosa resistentes a todos los antibióticos sistémicos disponibles (β-lactámicos, quinolonas y aminoglucósidos) probados, excepto las polimixinas. La gravedad de la enfermedad se evaluó mediante la puntuación APACHE II determinada al inicio de la infección.

Se requirió que los pacientes hubieran recibido terapia de colistina nebulizada durante ⩾2 días para ser evaluados. El resultado primario fue la curación clínica y/o microbiológica. Los resultados clínicos se clasificaron como curación, mejoría, fracaso o indeterminados . Se evaluaron en el momento de la interrupción del tratamiento o en el momento del alta hospitalaria, lo que ocurriera antes. Los resultados microbiológicos se clasificaron como erradicación, presunta erradicación, presunta persistencia o indeterminados . Se evaluaron sobre la base de los resultados de los cultivos(si los hubiera) de muestras obtenidas en el sitio original de la infección en cualquier momento durante el tratamiento. También se evaluaron los siguientes resultados secundarios: tasa bruta de mortalidad (mortalidad por cualquier causa), tasa de mortalidad atribuible (muerte relacionada con neumonía), número de días hasta la defervescencia, número de días hasta la normalización del recuento de leucocitos, duración de la estancia en el hospital y/o en la unidad de cuidados intensivos y aparición de efectos adversos relacionados con los medicamentos. La función renal se monitorizó diariamente mediante la medición del nivel de creatinina sérica. La insuficiencia renal aguda se definió como una disminución de la tasa estimada de aclaramiento de creatinina del 50%, en comparación con la tasa al inicio del tratamiento, o una disminución de la función renal que requirió terapia de reemplazo renal.

Resultados. Entre el 1 de junio de 2002 y el 1 de septiembre de 2004, se identificaron 21 pacientes que recibieron sulfometato de colistina nebulizado (Colomicina; Pharmax) para el tratamiento de la neumonía debida a bacterias gramnegativas MDR. Los pacientes eran de diversas etnias: 17 eran chinos, 3 malayos y 1 indio. Tres de los 21 pacientes tenían neumonía asociada al ventilador. Las características demográficas y clínicas de los pacientes se resumen en la tabla 1. La neumonía se debió a MDR A. baumannii en 17 pacientes y a MDR P. aeruginosa en 4 pacientes. La dosis de colistina nebulizada utilizada para la mayoría de los pacientes (19 de 21) fue de 1 millón de U (8 80 mg) dos veces al día; 1 paciente con obesidad mórbida recibió 1 millón de U 3 veces al día, y 1 paciente con quemaduras recibió 1 millón de U 4 veces al día. Cada dosis de colistina se reconstituyó en 4 ml de solución salina normal y agua para inyección, de acuerdo con las instrucciones del fabricante, para obtener una solución isotónica, y cada dosis se nebulizó inmediatamente después de la reconstitución. La mediana de duración de la terapia con colistina nebulizada fue de 14 días (rango, 2-36 días). La mayoría de los pacientes también recibían tratamiento antimicrobiano sistémico (por ejemplo, carbapenems, piperacilina-tazobactam, aztreonam, sulfametoxazol-trimetoprima, vancomicina y/o ciprofloxacino) para infecciones concomitantes en otros sitios, pero ninguno de estos agentes era activo contra el patógeno MDR aislado. Ninguno de los pacientes recibió tratamiento concomitante con colistina parenteral.

Dieciocho (85,7%) de 21 pacientes respondieron favorablemente a la terapia con colistina nebulizada; la mediana de duración de la terapia para este grupo fue de 14 días (rango, 5-36 días). Se observaron resultados clínicos favorables (curación o mejoría clínica) y resultados microbiológicos favorables en 12 pacientes (57).1%), y solo se observó un resultado microbiológico favorable en otros 6 pacientes. De 18 pacientes con un resultado microbiológico favorable, 11 (61,1%) habían documentado la erradicación del patógeno MDR, y se presume la erradicación en los 7 pacientes restantes. En el cuadro 1 se resumen otros resultados pertinentes.

La muerte por cualquier causa ocurrió en 10 de 21 pacientes, para una tasa bruta de mortalidad de 46,7%. Sin embargo, 7 pacientes curados de neumonía bacteriana MDR murieron posteriormente de afecciones subyacentes y no relacionadas (infarto de miocardio en 2 pacientes; fascitis necrotizante en 1 paciente; cáncer de colon avanzado en 1 paciente; y fallo multiorgánico secundario a sepsis, pero no relacionado con el episodio de neumonía bacteriana MDR que se está revisando en 3 pacientes). Para 3 pacientes, la muerte se consideró relacionada con neumonía bacteriana por MDR, con una tasa de mortalidad atribuible del 14,3%. La mayoría de los pacientes toleraron bien la terapia con colistina nebulizada. Dos pacientes tenían enfermedad renal subyacente, pero, en todos los pacientes, la función renal antes y después del inicio del tratamiento con colistina nebulizada no difirió significativamente (p. ej., la disminución en el aclaramiento de creatinina estimado, en comparación con la tasa al inicio del tratamiento, fue 50%). No se observaron síntomas de neurotoxicidad (por ejemplo, parestesia facial, vértigo, dificultad para hablar o confusión) clínicamente durante los exámenes físicos diarios. Un paciente sufría de broncoespasmo probablemente relacionado con el tratamiento con colistina nebulizada, que se resolvió al interrumpir el tratamiento con colistina e iniciar el tratamiento sintomático con albuterol nebulizado.

Discusión. La prevalencia de la resistencia a múltiples fármacos entre las bacterias gramnegativas está aumentando a un ritmo alarmante, lo que hace que muchos agentes antimicrobianos sean ineficaces. Recientemente, ha habido un gran interés reavivado en el uso de la polimixina E y la polimixina B para el tratamiento de infecciones gramnegativas MDR . A pesar de la falta de datos sobre eficacia y seguridad de ensayos clínicos aleatorizados y controlados, estos fármacos se han recomendado como opciones terapéuticas viables para la neumonía nosocomial con MDR y la neumonía asociada a ventilación mecánica con MDR en adultos .

La mayor parte de la experiencia publicada sobre el uso de colistina para el tratamiento de la neumonía ha implicado la administración parenteral. Levin et al. relataron su experiencia con 60 pacientes que tenían infecciones nosocomiales causadas por MDR P. aeruginosa y MDR A. baumannii. En general, se observó un desenlace favorable en el 58% de los pacientes. Sin embargo, observaron una tasa mucho menor de desenlaces favorables (25%) entre los pacientes con neumonía. La razón del desenlace menos favorable en esta cohorte no se investigó específicamente, pero podría haber ocurrido porque la colistina administrada por vía parenteral alcanzó concentraciones inadecuadas en el líquido del revestimiento epitelial del parénquima pulmonar. Además, se notificó repetidamente que la disfunción renal era un efecto adverso importante asociado al tratamiento con colistinas intravenosas . En vista de estos hallazgos, se consideró que la colistina nebulizada era una opción razonable para el tratamiento, para minimizar la exposición sistémica y optimizar la relación beneficio-riesgo del tratamiento con colistina.

Hay informes anecdóticos sobre la terapia con colistina nebulizada en 3 pacientes y 8 pacientes . Hasta donde sabemos, nuestro estudio es la serie de casos más grande hasta la fecha que atestigua la eficacia y seguridad de la terapia con colistina nebulizada en la población general de pacientes. De acuerdo con los hallazgos anteriores, se observó una respuesta clínica y/o microbiológica razonablemente satisfactoria en la mayoría de los pacientes que de otro modo no eran tratables con los agentes antimicrobianos disponibles. Además, no se observó una incidencia significativa de disfunción renal asociada al tratamiento con colistinas nebulizadas. Aunque se observó una respuesta microbiológica favorable en 18 pacientes, se observó una respuesta clínica favorable en solo 12 pacientes. En los 6 pacientes restantes, los hallazgos de fiebre, leucocitosis o rayos X de tórax no se resolvieron ni mejoraron; las razones podrían ser enfermedades subyacentes y/o infecciones concomitantes con otros patógenos confusos no susceptibles a la colistina (por ejemplo, Estafilococo aureus resistente a la meticilina).

Reconocimos que la verdadera eficacia de la terapia con colistina nebulizada no se pudo evaluar con precisión debido a la falta de un grupo de control. Al igual que con cualquier estudio retrospectivo, el número de días observados hasta la erradicación microbiológica documentada, la normalización de la leucocitosis y la defervescencia dependieron de la frecuencia de muestreo. Además, los resultados clínicos observados (por ejemplo, normalización de leucocitosis y defervescencia) dependían de otros procesos infecciosos coexistentes. A pesar de ello, nuestra experiencia corrobora informes de casos anteriores de que la colistina nebulizada podría ser una opción terapéutica viable para la neumonía causada por bacterias gramnegativas MDR. También apoya las recomendaciones de las directrices sobre el tratamiento de la neumonía nosocomial . Se justifican estudios clínicos prospectivos más amplios para validar aún más la eficacia y la seguridad del tratamiento con colistinas nebulizadas.

Agradecimientos

Posibles conflictos de intereses. V. H. T. ha recibido becas de investigación sin restricciones de AstraZeneca y honorarios de conferencias de Elan Pharmaceuticals. Todos los demás autores: sin conflictos.