Desafíos de Diagnóstico y Manejo en el Síndrome Nefrótico Congénito

Introducción

Descrito por primera vez por Gautier y Miville en 1942, el síndrome nefrótico congénito (SNC) se define como la tríada de proteinuria de rango nefrótico (creatinina>200 mg/mmol), hipoalbuminemia y edema clínicamente detectable, ocurre en los primeros tres meses de vida.1 Es una entidad separada del síndrome nefrótico infantil idiopático. El síndrome nefrótico congénito es más frecuentemente genético en etiología, siendo una minoría secundaria a infecciones congénitas como la sífilis o la toxoplasmosis. La herencia es autosómica recesiva, con una incidencia de 1 a 3 por cada 100.000 nacidos vivos. Las mutaciones en NPHS1 son la causa más común y son particularmente prevalentes en Finlandia (SNC de”tipo finlandés”), donde la incidencia de SNC aumenta a 1 de cada 10.000.

El SNC se definió históricamente por su apariencia histopatológica, con cinco patrones discretos descritos; Tipo finlandés, Esclerosis mesangial difusa (EMD), Glomeruloesclerosis Segmentaria Focal (GSFS), glomerulopatía membranosa y enfermedad de cambios mínimos.2-7 Las herramientas de diagnóstico y mecanicistas emergentes desafían estas distinciones.8 El creciente alcance y accesibilidad de los análisis genéticos ha demostrado que la correlación genotipo-fenotipo no es tan estricta como se creía.

Esta revisión analizará cómo ha cambiado la vía diagnóstica para niños con SNC y resumirá algunos de los genes reconocidos con más frecuencia en los que las mutaciones pueden causar un fenotipo del SNC. Sigue habiendo una dicotomía en el manejo entre nefrectomía bilateral versus nefrectomía unilateral; se comparan los argumentos para ambas, con la consideración de otros enfoques de manejo. También se resumen brevemente los desafíos comunes en el manejo de estos niños, terminando con enfoques novedosos que actualmente se están investigando en el entorno preclínico.

Fisiopatología básica

La filtración por glomérulo es realizada por una unidad estructural, la unidad de filtración glomerular (GFU), que constituye la disposición arquitectónica del endotelio capilar, la membrana basal glomerular (MBG) y el podocito. Los podocitos son células altamente diferenciadas que comprenden un cuerpo celular, procesos principales y procesos del pie. Estos procesos del pie son vitales para la integridad del diafragma de hendidura (SD), una unión intercelular altamente especializada entre podocitos. La alteración de estos diafragmas de hendidura está altamente asociada con proteinuria y enfermedad glomerular. Casi exclusivamente, las causas monogénicas del síndrome nefrótico congénito están relacionadas con mutaciones dentro de genes relevantes para el podocito y la integridad estructural de la GFU.

Aunque el borrado del proceso del pie se asocia típicamente con proteinuria significativa, hay situaciones clínicas en las que esta asociación no es cierta. El borrado se ha atribuido al desarrollo de laminillas, protuberancias gruesas del componente de proceso del pie del podocito.9,10 Suvanto et al demostraron una expresión reducida de las proteínas del diafragma de hendidura en los riñones del SNC en comparación con los controles, aunque se conservó la expresión de las proteínas citosólicas.

Presentación clínica

Se puede sospechar el diagnóstico de SNC por vía prenatal, siendo la placentomegalia una característica comúnmente notificada.12-14 Sin embargo, la presentación es más típica en el período neonatal o infantil. Los bebés pueden presentar edema clínicamente evidente o características más sutiles, como mala alimentación y letargo. Puede haber características dismórficas asociadas o comorbilidades, como anomalías oculares, que pueden sugerir el diagnóstico. Las anomalías físicas frecuentes asociadas con el SNC se resumen en la Tabla 1.

Cuadro 1 Genotipos del SNC y sus Características Asociadas17–21,23–26

Las investigaciones iniciales tienen como objetivo establecer el diagnóstico probable, excluir una causa secundaria importante e identificar cualquier complicación que pueda requerir tratamiento inmediato (Tabla 2).

Cuadro 2 Investigaciones Preliminares En Los Casos En Que Se Sospechaba Que El SNC

El diagnóstico de SNC es fuertemente sugerido por la detección de proteinuria de rango nefrótico masivo. Aunque el rango nefrótico clásico se considera > 200 mg / mmol, los bebés con SNC a menudo tendrán proteinuria de diez a cien veces mayor. Por lo tanto, la medición de una relación proteína / creatinina urinaria en una sola muestra de orina puede ser indicativa del diagnóstico.

Tradicionalmente, el diagnóstico era clínico. Proteinuria de rango nefrótico persistente con edad inferior a 3 meses, y en ausencia de una causa secundaria aparente (es decir, infección congénita), sugeriría el diagnóstico. La confirmación histológica, ya sea por biopsia renal percutánea o por examen de material de nefrectomía, conferiría entonces un diagnóstico confirmado.

Histológicamente, el SN de tipo finlandés se asocia con expansión de la matriz mesangial e hipercelularidad que conduce a glomeruloesclerosis progresiva. La dilatación microquística de los túbulos proximales es una característica clásica. Hay una ausencia de deposición de complejo inmunitario en la inmunofluorescencia.27

Por el contrario, la esclerosis mesangial difusa muestra más típicamente pequeños glomérulos condensados con deposición de colágeno en el mesangio, una característica ausente en el tipo finlandés.28 La inmunofluorescencia puede demostrar la deposición mesangial de IgM y C3.

En la nefropatía membranosa, la inflamación localizada provoca un aumento del grosor de la membrana capilar. La deposición de complejos inmunes con la inflamación asociada conduce al borrado de podocitos.

FSGS muestra esclerosis de segmentos del penacho glomerular. Estas lesiones se demuestran mejor con el PAS y la tinción de plata-metenamina, destacando el aumento de la deposición de colágeno. A menudo se apoyarán en glomérulos normales resaltando su naturaleza focal.

Sin embargo, la realización de una biopsia renal percutánea no está exenta de riesgos. Aunque puede confirmar la presencia de características histológicas compatibles con un diagnóstico de SNC, la correlación entre el análisis mutacional y la histología es menos definitiva de lo que se creía originalmente. A menos que exista una incertidumbre diagnóstica significativa, esperar el análisis genético suele ser más prudente. Además, la nefrectomía a menudo forma parte del tratamiento posterior, proporcionando una gran cantidad de tejido histológico para apoyar el diagnóstico más adelante.

Análisis genéticos

El advenimiento del análisis mutacional genético ha dado lugar a diagnósticos más específicos del SNC. Cada vez se reconoce más que la apariencia histológica puede no correlacionarse tan fácilmente con los hallazgos genéticos.5,15,16,19

La mayoría de los casos de SNC son causados por mutaciones en cuatro genes notables; NPHS1, NPHS2, WT1 y LAMB2. 2,29 Sin embargo, a medida que la evaluación genética se vuelve más accesible y expansiva, las mutaciones causales en otros genes se reconocen cada vez más, por ejemplo, PMM2, PODXL.23,24 Por ejemplo, una gran cohorte pediátrica del Reino Unido de síndrome nefrótico resistente a los esteroides, incluidos pacientes con SNC, se sometió a una secuenciación del exoma completo, centrada en 53 genes reconocidos como asociados con el síndrome nefrótico. Se identificaron varias variantes patógenas probables nuevas en NPHS1 y NPHS2.17

NPHS1

codificaciones NPHS1 para la producción de nefrina.La nefrina 16,30 – 32 es el componente estructural principal del diafragma de hendidura, siendo clave para su integridad.31,33 La mutación en NPHS1 conduce a una pérdida de la expresión de nefrina dentro de la SD. Esta pérdida de interacción entre los componentes intracelulares de la nefrina con la podocina y otros procesos intrapodocitarios conduce a una reducción de la polimerización de actina y al correspondiente cambio en la morfología del proceso del pie y la funcionalidad de la MBG.16,34 Fin-mayor (c.121delCT; p.L41fs) y la menor (c.3325C>T; p.R1109X) las mutaciones son la causa de que el 98% de la NPHS1 mutaciones visto en la población finlandesa; sin embargo, otras mutaciones son más prevalentes en otras poblaciones con mutaciones patogénicas múltiples en el gen de la nefrina ahora identificadas.30,35 Similar a otras enfermedades genéticas en las que la mutación puede afectar la expresión de proteínas, la gravedad del SNC puede estar asociada con el impacto en la expresión de nefrina. La ausencia de nefrina conduce al SNC, mientras que la expresión alterada (pero no ausente) se asocia con una nefrosis grave que se presenta más allá de la infancia. La interrupción de la vía de señalización de la nefrina, debido a una enfermedad o lesión, conduce a cambios en la morfología del citoesqueleto de actina con la migración de podocitos sanos para cubrir áreas donde se ha producido la pérdida de podocitos.La deficiencia de nefrina y nef1 conduce a una regulación ascendente de otros factores intrapodocitarios (podocina, NCK1/2 & CD2AP). Aunque el mecanismo de esta regulación ascendente no se entiende completamente, se considera que es en respuesta a la SD fallida y el daño resultante al citoesqueleto de podocitos.11

Por lo general, los bebés con mutación NPHS1 nacen al final de la prematuridad (35-38 semanas de gestación).37 A través de su curso prenatal, las ecografías pueden resaltar una placenta relativamente grande y puede haber una sugerencia de apiñamiento, restringiendo el movimiento en el útero. Esto puede conducir a deformidades de flexión de los codos, caderas y rodillas, y también puede tener un impacto en el desarrollo respiratorio.13,14 Bebés también pueden presentar una nariz pequeña y orejas bajas, y hay evidencia de osificación retardada con fontanelas abiertas anteriores y posteriores.

NPHS2

NPHS2 codifica para podocina, una proteína membranosa que forma una estructura de horquilla de anclaje entre la membrana plasmática y el citoesqueleto interno de actina del podocito.38 La podocina promueve la integración de la nefrina en las balsas lipídicas de la SD (24), con pérdida de esta señalización e integración que conduce al síndrome nefrótico. El fenotipo tiende a ser menos agresivo que los derivados de mutaciones en NPHS1. En general, estos niños se presentan en la primera infancia, pero pueden evitar la detección hasta la edad adulta temprana.

WT1

El gen WT1 se identificó inicialmente junto con el síndrome de WAGR (tumor de Wilm, Aniridia, malformación genitourinaria y retraso mental).39,40 Ubicado en el cromosoma 11p13, el WT1 es un gen supresor de tumores esencial para el desarrollo normal de las gonadales y los riñones, y en la vida posterior promueve la estabilización de los podocitos. La mutación WT1 puede presentarse con SN de inicio temprano en el contexto del Síndrome de Deny-Drash (DDS) (con esclerosis mesangial difusa subyacente (DMS)) o más tarde en la vida, por ejemplo, el síndrome de Frasier. El SDD asociado a hombres genotípicos (46XY) se presenta con tumor de Wilm, pseudohermafroditismo (es decir, fenotípicamente femenino) y glomerulopatía progresiva. Los del genotipo femenino (46XX) se presentan con tumor de Wilm y glomerulopatía sin pseudohermafroditismo. Hay otras formas incompletas de la afección que se presentan con DMS. En el síndrome de Frasier, los hallazgos patológicos subyacentes son más típicamente de GSFS. Aunque inicialmente se consideró que solo contribuía al 3% de los casos de SNC en todo el mundo, las herramientas más finas para el diagnóstico genético sugieren una mayor contribución. Una revisión reciente del registro del Reino Unido identificó a WT1 como la segunda variante genética patógena más común en niños menores de 2 años.15 Los pacientes con mutación WT1 pueden tener menos nefrosis sintomática en términos de edema e hipoalbuminemia, pero es más probable que presenten una reducción progresiva y rápida de la función renal. WT1 es un gen muy grande, lo que explica en parte la amplia gama de hallazgos clínicos asociados con la mutación.

LAMB2

A diferencia de las mutaciones antes mencionadas, que afectan directamente al podocito, la membrana basal glomerular se ve afectada por mutaciones en LAMB2. Este gen codifica para la laminina-β2, una proteína estructural importante que proporciona anclaje dentro de la MBG a los podocitos. Expresada en varios sistemas, la mutación en LAMB2 conduce al síndrome de Pierson, que comprende manifestaciones del SNC, oculares y defectos neurológicos en niños.20 El fenotipo renal de esta afección varía desde glomeruloesclerosis leve hasta enfermedad mesangial difusa.

Naftalenos clorados secundarios

El desarrollo de proteinuria del rango nefrótico en la infancia es poco frecuente, y la mayoría de los casos en el mundo desarrollado se deben a mutaciones genéticas que conducen al naftaleno clorado. Sin embargo, se debe considerar y excluir el NS secundario con una infección antecedente.7,18,42 La sífilis ha experimentado un resurgimiento global43 y está implicada en el desarrollo del SNC, con evidencia histológica de depósito inmunitario glomerular que puede demostrar un efecto de dosis de antígeno.44 La terapia antibiótica adecuada para la sífilis puede conducir a la resolución del SNC (35).

La infección por toxoplasmosis congénita se ha identificado como una causa de síndrome nefrótico.Del mismo modo, el tratamiento adecuado debe conducir a la resolución de la nefrosis.

La infección por citomegalovirus neonatal (CMV) también ha sido implicada en el síndrome nefrótico, aunque si esto es causal sigue siendo controvertido dado que la evidencia de infección por CMV es relativamente común y el SNC es muy raro.18,46,47 Es plausible que las infecciones por CMV representen un “éxito” adicional en una condición multifactorial compleja.

La creciente disponibilidad de análisis mutacional y tecnología que permite el interrogatorio de múltiples genes relevantes en una sola muestra ha alterado la vía diagnóstica para bebés con proteinuria significativa. La identificación continua de nuevas mutaciones ha avanzado en nuestra comprensión de la fisiopatología de las podocitopatías, incluido el SNC. Aunque la terapia individualizada del paciente basada en el análisis mutacional todavía está fuera del alcance de la mayoría de los servicios, esto puede convertirse en un objetivo alcanzable en el futuro.8

Manejo

El objetivo principal en el manejo del SNC en la infancia y la vida temprana es optimizar la nutrición y minimizar las complicaciones, para lograr un peso y una estatura adecuados para que el trasplante se realice lo antes posible. El manejo nutricional en estos niños es extremadamente desafiante, y requiere la intervención dietética de un especialista desde el principio. Estos pacientes están en riesgo de varias comorbilidades que pueden afectar su funcionamiento y calidad de vida a largo plazo. La baja incidencia de SNC ha impedido esencialmente la realización de ensayos controlados aleatorios de estrategias de tratamiento, aunque los datos de los registros a largo plazo, en particular de Finlandia, han proporcionado algunos datos tranquilizadores de resultados de que estos niños pueden tener un pronóstico excelente.48-50 El manejo de las complicaciones se puede dividir ampliamente en aquellas asociadas con el estado nefrótico, aquellas que surgen de una tasa de filtración glomerular deteriorada (TFG) y aquellas asociadas con comorbilidades, por ejemplo, desprendimiento de retina en el síndrome de Pierson. Esta revisión se centrará en lo primero: los desafíos de manejar el estado nefrótico y sus complicaciones en bebés pequeños.

Control del edema

El sello distintivo del SNC es la pérdida significativa de proteínas. Esto conduce a edema problemático, desnutrición proteica y complicaciones relacionadas con el desperdicio de proteínas específicas, p. ej. inmunoglobulinas. ¿Cuál es la estrategia óptima para reducir la pérdida de proteínas? Las dos estrategias predominantes en los últimos 25 años han sido:

1. Nefrectomía bilateral temprana para minimizar la pérdida de proteínas, optimización del crecimiento y terapia de reemplazo renal
2. Tratamiento médico con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (indometacina) e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECa), a veces con nefrectomía unilateral.

Nefrectomía bilateral

Debido a la incidencia mucho más alta en Finlandia, muchos aspectos del manejo se han visto fuertemente influenciados por las estrategias y los desenlaces notificados allí. El enfoque estándar ha sido la nefrectomía bilateral temprana para optimizar el crecimiento y permitir un trasplante más temprano. Esto logra una corrección rápida de la deficiencia de proteínas, evitando la necesidad de administración intravenosa de albúmina a largo plazo y con mejoras en las medidas de calidad de vida.3 La nefrectomía unilateral puede no tener el mismo impacto en la pérdida de proteínas que conduce a un crecimiento más deficiente y a la necesidad continua de albúmina intravenosa. La uremia y las complicaciones como la dislipidemia también pueden no abordarse con este enfoque menos agresivo. Se sugiere una distinción entre los niños con pérdida de proteínas “grave”, que deben someterse a nefrectomía bilateral, y las formas menos graves de la enfermedad.3,51 Los resultados mostraron un buen crecimiento después de la nefrectomía y la progresión al trasplante. Los datos del registro finlandés sobre los resultados de la enfermedad renal terminal (ERT) demuestran que estos pacientes no están en desventaja en términos de supervivencia del injerto, mortalidad general o logro del desarrollo en comparación con otros bebés con ERT de otras causas.18,48,52

El trabajo posterior de Holmberg et al propuso la nefrectomía bilateral como el mejor medio para controlar el déficit proteico y lograr una plataforma nutricional estable desde la cual avanzar hacia el trasplante renal.3 Se recomienda la nefrectomía nativa previa al trasplante en un paciente nefrótico para permitir la recuperación de proteínas séricas, lo que reduce la tasa de complicaciones, incluida la trombosis del injerto y la depleción intravascular. Se describió una cohorte reciente de pacientes nefróticos en esta circunstancia, de los cuales 3 tenían SNC, todos sometidos a nefrectomía bilateral; 2 síncronos y 1 estadificado antes del trasplante. Dentro de esa cohorte, se notificó que la nefrectomía unilateral produjo una reducción del 40% de la proteinuria; se trataba de una cohorte mixta y, por lo tanto, es posible que no sea generalizable para el SNC.53

Nefrectomía unilateral

La nefrectomía unilateral se propone como una alternativa menos agresiva a la nefrectomía bilateral. Múltiples series de casos han reportado reducciones en la carga de infusión de albúmina y un impacto positivo en el crecimiento. Los beneficios adicionales de crecimiento a corto plazo observados después de la nefrectomía bilateral parecen disminuir más de un año después de la intervención.54,55 cohortes notificadas son heterogéneas y a menudo no se presentan datos de resultados individuales. Por lo tanto, sería prudente en cualquier evaluación futura del manejo del síndrome nefrótico incluir datos de variantes genéticas para permitir hacer distinciones.56 Esto se ha reproducido en trabajos más recientes.56-58

Dufek informó sobre una cohorte heterogénea de 80 pacientes, en los que poco menos de la mitad de la cohorte de pacientes se sometió a nefrectomías para controlar la proteinuria macroscópica causada en esta afección.57 Inicialmente, cuando se revisó a los 12 meses, hubo una ventaja de peso para aquellos que recibieron nefrectomías consistente con las cohortes finlandesas, lo que condujo a un crecimiento beneficioso y condiciones optimizadas para el trasplante. Sin embargo, esta ventaja se perdió en los 6 meses siguientes, lo que añade peso al argumento a favor de un enfoque más conservador. Tampoco informan de aumento de las complicaciones del SNC entre pacientes conservadores o nefrectomizados. La cohorte sugiere una correlación deficiente entre el genotipo y el fenotipo en el SNC, un hallazgo familiar.4

Se acepta que el trasplante en menores de 2 años conlleva un aumento significativo de la morbilidad.49,59 La diálisis conlleva su propia morbilidad independiente.60,61 Parecería pragmático cuando no hay un mayor riesgo de Wilm (WT1) que una estrategia de manejo de nefrectomía por etapas dé a los pacientes del SNC la oportunidad de ser manejados, potencialmente en su entorno doméstico con administración doméstica de albúmina, lo que les permite crecer y evitar la diálisis, y la posibilidad de un trasplante preventivo.

Dado que un número cada vez mayor de genes están implicados en el desarrollo del SNC, parece prudente considerar la moderación del enfoque finlandés y si es aplicable a todos los genotipos del SNC.

Reemplazo de albúmina y Manejo médico

El desarrollo de edema es una característica central del síndrome nefrótico. Ya sea que el aumento del líquido intersticial sea secundario a la reducción de la presión oncótica, la hipotensión y la activación de renina, angiotensina y aldosterona, la hipótesis de “relleno insuficiente”, o la retención de sodio y agua con expansión intravascular y desbordamiento en el intersticio, la hipótesis de “desbordamiento”, el pilar del manejo temprano es la infusión de solución de albúmina humana con la administración conjunta de diuréticos de asa.42,57,58

La frecuencia de estas infusiones impone una pesada carga a la familia del niño afectado, más aún si se requiere el parto en un entorno hospitalario. La entrega de albúmina IV por parte de la familia en el hogar puede mitigar algunos de estos problemas de calidad de vida, sin un aumento de los eventos adversos.62-64

La reducción deliberada del flujo sanguíneo renal utilizando inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECa) e inhibidores de prostaglandinas (IGp), como la indometacina, reduce la pérdida de proteínas al reducir la presión intraglomerular y puede reducir el número de perfusiones de albúmina necesarias.29,56,57,59,65-67 Hay alguna evidencia que sugiere que el uso de IECa solo es ineficaz para reducir el nivel de proteinuria.57,68 Aunque el uso de amilorida para limitar la retención de sodio a través de la activación de ENaC parece ser fisiológicamente sólido, no se usa de forma rutinaria. La amilorida se ha estudiado junto con diuréticos del asa y ha demostrado tener un efecto aditivo.69,70

El tratamiento médico también puede incluir ensayos de terapia inmunosupresora. El tratamiento estándar del síndrome nefrótico idiopático incluye corticosteroides y, a menudo, posteriormente, inhibidores de la calcineurina, por ejemplo, ciclosporina.71 Los modelos preclínicos que investigan estos medicamentos demuestran efectos beneficiosos observables en el podocito o, en el caso del rituximab, la unión directa al podocito que puede o no estar relacionada con su efecto terapéutico en otras formas de síndrome nefrótico. Existe bibliografía de lactantes con corticosteroides, ciclosporina o rituximab sometidos a prueba en el SNC, en algunas circunstancias con un beneficio aparente.72-75 El número limitado de pacientes hace imposible confirmar definitivamente un efecto clínico, y toda la terapia inmunomoduladora tiene un perfil de eventos adversos. Pragmáticamente, si el diagnóstico no es claro, la utilización de inmunoterapia hasta que se realice un diagnóstico genético es potencialmente justificable, pero debe interrumpirse si no se demuestra ningún beneficio clínico.76

En general, persisten dos estrategias de manejo principales. Nefrectomía bilateral, especialmente en aquellos con enfermedad “grave”, o aquellos con riesgo maligno significativo, es decir, mutaciones en WT1, con consideración temprana del trasplante. Nefrectomía unilateral combinada con estrategias médicas antiproteinúricas que incluyen IECa e indometacina, con cuidados renales de apoyo optimizados.

Otras complicaciones Derivadas de la proteinuria

Nutrición y Crecimiento

El desarrollo de desnutrición proteica es intrínseco al SNC. La participación de un dietista renal pediátrico especialista en el tratamiento de estos pacientes es obligatoria y debe producirse tan pronto como se sospeche el diagnóstico. Una dieta de alto contenido calórico y proteico en combinación con la restricción de líquidos y sal son las piedras angulares del manejo nutricional.3,14,18,29,58 La revisión dietética regular a medida que la función renal disminuye y el grado de pérdida de proteínas disminuye es una piedra angular del manejo. La consideración temprana de la alimentación complementaria, es decir, la sonda nasogástrica, la gastrostomía para proporcionar una nutrición óptima desde las primeras etapas es vital. El objetivo principal para estos pacientes es lograr una altura y un peso a los que puedan ser trasplantados, minimizando su morbilidad y mortalidad.

Acceso vascular

El acceso venoso central a largo plazo es con frecuencia esencial para la administración regular y segura de albúmina IV durante la etapa marcadamente proteinúrica. La presencia de un catéter venoso central tiene riesgos asociados que incluyen infección, sangrado, desplazamiento y la necesidad de anestesia para la inserción y extracción en niños.77-79 El riesgo más significativo en esta población de pacientes en particular es la trombosis, la combinación de ser relativamente hipercoagulable secundaria a proteinuria, y la presencia de material extraño dentro de los vasos proporcionan un fuerte impulso a la formación de trombo; un coágulo “agravado”.Se debe considerar el tratamiento anticoagulante, ya sea warfarina oral o heparina subcutánea de bajo peso molecular. La base de datos probatorios en la preferencia por cualquiera de los dos tratamientos no existe y puede estar guiada por la preferencia del paciente / familia. Debido a la pérdida de antitrombina III en la orina, la dosis necesaria para alcanzar concentraciones satisfactorias de anticoagulantes profilácticos puede ser varias veces mayor que en otras poblaciones de pacientes.82

Riesgo infeccioso

Varios factores de la enfermedad predisponen a estos niños a un mayor riesgo de complicaciones infecciosas, incluida la pérdida urinaria de inmunoglobulinas, la necesidad de un catéter venoso central y una nutrición subóptima. No se recomienda la administración de inmunoglobulina intravenosa en el SNC, ya que la persistencia intravascular de la inmunoglobulina extraña es cuestión de horas y no proporciona ningún beneficio significativo.83 La profilaxis contra organismos encapsulados a veces se proporciona en forma de fenoximetilpenicilina regular (“Penicilina V”), aunque el beneficio clínico es incierto.58,84

Pérdida de otras proteínas Unidas a la albúmina

La pérdida urinaria de globulina fijadora de tiroides conduce a un estado hipotiroideo funcional que requiere terapia de reemplazo con tiroxina.85 La hiperbilirrubinemia infantil conlleva un mayor riesgo de kernicterus debido a una bilirrubina libre fraccionalmente mayor; estos bebés deben ser tratados de manera agresiva con fototerapia, donde el diagnóstico se reconoce lo suficientemente temprano. La hiperlipidemia y la hipercolesterolemia son comunes (22) – el uso de medicamentos para disminuir, como las estatinas, todavía no tienen un papel establecido en el SNC.

Trasplante

El trasplante es predominantemente curativo para la mayoría de los casos de síndrome nefrótico congénito.3,29,48,49,51,57,58,86,87 Sin embargo, la supervivencia a largo plazo del injerto depende de una serie de factores previos y peri-trasplante, incluido un crecimiento adecuado para acomodar un injerto y un control y manejo muy estrechos en la fase temprana posterior al trasplante, en particular el trombo vascular del injerto.

La donación de un padre relacionada con la vida implica recibir un injerto con heterocigosidad para la mutación causal (si se identifica). Aunque hay preocupaciones teóricas con respecto a esto, en la práctica no hay evidencia de un peor resultado del injerto, o el desarrollo de “recurrencia” de la enfermedad en pacientes que reciben un riñón de donante vivo en lugar de un donante fallecido.88 Se sugiere un análisis genético de donantes más detallado en la mutación NPHS2, ya que la variante pR229Q es relativamente común (~4% de la población) y se asocia con NS de inicio adulto en heterocigotos compuestos. En esa circunstancia, se debe considerar la donación de un donante alternativo.

Se ha reportado la “recurrencia” de la enfermedad después del trasplante, aunque en realidad es el desarrollo de una fisiopatología diferente. Un subgrupo de pacientes con mutación mayor de la aleta que carecen de expresión de nefrina normal desarrolla un anticuerpo anti nefrina que puede presentarse con recurrencia de proteinuria en el paciente trasplantado.89 Este proceso puede ser rápido después del trasplante.90 Estos pacientes suelen responder al aclaramiento de anticuerpos con intercambio plasmático y anticuerpos anti-CD20 (por ejemplo, rituximab).

Las áreas de desarrollo futuro

Los modelos de podocitos anteriores se han visto limitados por la ausencia de un diafragma de hendidura in vitro verdaderamente representativo. Las nuevas técnicas en cultivos celulares tridimensionales y el desarrollo” organoide ” son prometedoras para la investigación mecanicista en curso.91,92

A medida que se desarrolla nuestra comprensión de las permutaciones genéticas asociadas con el SNC, puede ocurrir la traducción en tratamientos personalizados que reflejen la evolución de otras afecciones genéticas como la fibrosis quística y la artritis idiopática juvenil. Por ejemplo, se ha demostrado que los modelos murinos del Síndrome de Pierson que muestran una interrupción de la MBG son susceptibles de tratamiento con LM-521 humano intravenoso, lo que lleva a una reducción del daño de la MBG y la consiguiente pérdida de proteínas.93