NCLEX: Antagonistas Colinérgicos

Antagonista colinérgico es un término general para los agentes que se unen a los colinoceptores (muscarínicos o nicotínicos) y previenen los efectos de la acetilcolina (ACh) y otros agonistas colinérgicos. Los agentes más útiles desde el punto de vista clínico son los bloqueadores selectivos de los receptores muscarínicos. Se conocen comúnmente como agentes anticolinérgicos (un nombre inapropiado, ya que antagonizan solo los receptores muscarínicos), agentes antimuscarínicos (terminología más precisa) o parasimpatólíticos. Los efectos de la inervación parasimpática se interrumpen, y las acciones de la estimulación simpática se dejan sin oposición. Un segundo grupo de fármacos, los bloqueadores ganglionares, muestra una preferencia por los receptores nicotínicos de los ganglios simpáticos y parasimpáticos. Clínicamente, son los antagonistas colinérgicos menos importantes. Una tercera familia de compuestos, los agentes bloqueantes neuromusculares (en su mayoría antagonistas nicotínicos), interfieren con la transmisión de impulsos eferentes a los músculos esqueléticos. Estos agentes se utilizan como adyuvantes relajantes del músculo esquelético en anestesia durante cirugía, intubación y varios procedimientos ortopédicos.

Antagonistas colinérgicos: AGENTES ANTIMUSCARÍNICOS

Tema central: Antagonistas colinérgicos

Comúnmente conocidos como medicamentos anticolinérgicos, estos agentes (por ejemplo, atropina y escopolamina) bloquean los receptores muscarínicos, causando la inhibición de las funciones muscarínicas. Además, estos fármacos bloquean las pocas neuronas simpáticas excepcionales que son colinérgicas, como las que inervan las glándulas salivales y sudoríparas. Debido a que no bloquean los receptores nicotínicos, los medicamentos anticolinérgicos (más precisamente, los medicamentos antimuscarínicos) tienen poca o ninguna acción en las uniones neuromusculares esqueléticas (SMNM) o los ganglios autónomos. Los medicamentos anticolinérgicos son beneficiosos en una variedad de situaciones clínicas.

A. Atropina

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La atropina es un alcaloide de belladona de amina terciaria con una alta afinidad por los receptores muscarínicos. Se une competitivamente y evita que ACh se una a esos sitios. La atropina actúa tanto en el centro como en la periferia. Sus acciones generales duran aproximadamente 4 horas, excepto cuando se colocan tópicamente en el ojo, donde la acción puede durar días. Los órganos neuroefectores tienen una sensibilidad variable a la atropina.

1. Acciones:

• Ojo: La atropina bloquea la actividad muscarínica en el ojo, lo que resulta en midriasis (dilatación de la pupila), falta de respuesta a la luz y cicloplejía (incapacidad para enfocar para la visión cercana). En pacientes con glaucoma de ángulo cerrado, la presión intraocular puede aumentar peligrosamente.
• Gastrointestinal (GI): La atropina (como isómero activo, l-hiosciamina) se puede usar como antiespasmódico para reducir la actividad del tracto gastrointestinal. La atropina y la escopolamina (discutidas a continuación) son probablemente los fármacos antiespasmódicos más potentes disponibles. Aunque se reduce la motilidad gástrica, la producción de ácido clorhídrico no se ve afectada significativamente. Por lo tanto, la atropina no es eficaz para el tratamiento de la úlcera péptica. Las dosis de atropina que reducen los espasmos también reducen la secreción de saliva, la acomodación ocular y la micción. Estos efectos disminuyen la conformidad con la atropina.
• Cardiovascular: La atropina produce efectos divergentes en el sistema cardiovascular, dependiendo de la dosis. A dosis bajas, el efecto predominante es una ligera disminución de la frecuencia cardíaca. Este efecto es el resultado del bloqueo de los receptores M1 en las neuronas prejuncionales inhibitorias (o presinápticas), lo que permite una mayor liberación de ACh. Las dosis más altas de atropina causan un aumento progresivo de la frecuencia cardíaca al bloquear los receptores M2 en el nodo sinoauricular.
• Secreciones: La atropina bloquea los receptores muscarínicos en las glándulas salivales, produciendo sequedad de la boca (xerostomía). Las glándulas salivales son exquisitamente sensibles a la atropina. Las glándulas sudoríparas y lagrimales se ven afectadas de manera similar.

2. Usos terapéuticos:

• Ophthalmic: La atropina tópica ejerce efectos midriáticos y ciclopléjicos, y permite la medición de errores refractivos sin interferencia de la capacidad acomodativa del ojo. Los antimuscarínicos de acción más corta (ciclopentolato y tropicamida) han reemplazado en gran medida a la atropina debido a la midriasis prolongada observada con atropina (de 7 a 14 días frente a 6 a 24 horas con otros agentes).
• Antiespasmódico: La atropina se usa como agente antiespasmódico para relajar el tracto gastrointestinal.
• Cardiovascular: El medicamento se usa para tratar la bradicardia de etiologías variables.
• Antisecretor: La atropina a veces se usa como agente antisecretor para bloquear las secreciones en las vías respiratorias superiores e inferiores antes de la cirugía.
• Antídoto para agonistas colinérgicos: La atropina se utiliza para el tratamiento de intoxicaciones organofosforadas (insecticidas, gases nerviosos), de sobredosis de anticolinesterasas utilizadas clínicamente, como la fisostigmina, y en algunos tipos de intoxicación por hongos (ciertos hongos contienen sustancias colinérgicas que bloquean las colinesterasas). Se pueden requerir dosis masivas de atropina durante un largo período de tiempo para contrarrestar los venenos. La capacidad de la atropina para entrar en el sistema nervioso central (SNC) es de particular importancia en el tratamiento de los efectos tóxicos centrales de las anticolinesterasas.

3. Farmacocinética: La atropina se absorbe fácilmente, se metaboliza parcialmente en el hígado y se elimina principalmente en la orina. Tiene una vida media de aproximadamente 4 horas.

4. Efectos adversos: Dependiendo de la dosis, la atropina puede causar sequedad de boca, visión borrosa, “ojos arenosos”, taquicardia, retención urinaria y estreñimiento. Los efectos sobre el SNC incluyen inquietud, confusión, alucinaciones y delirio, que pueden evolucionar a depresión, colapso de los sistemas circulatorio y respiratorio y muerte. Se pueden usar dosis bajas de inhibidores de la colinesterasa,como la fisostigmina, para superar la toxicidad de la atropina. La atropina también puede inducir retención urinaria problemática. El medicamento puede ser peligroso en los niños, porque son sensibles a sus efectos, particularmente a los aumentos rápidos de la temperatura corporal que puede provocar.

B. Escopolamina

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La escopolamina, otro alcaloide vegetal de amina terciaria, produce efectos periféricos similares a los de la atropina. Sin embargo, la escopolamina tiene una mayor acción sobre el SNC (a diferencia de la atropina, se observan efectos en el SNC a dosis terapéuticas) y una duración de acción más larga en comparación con la atropina. Tiene algunas acciones especiales como se indica a continuación.

• Acciones: La escopolamina es uno de los medicamentos contra el mareo más efectivos disponibles. También tiene el efecto inusual de bloquear la memoria a corto plazo. A diferencia de la atropina, la escopolamina produce sedación, pero a dosis más altas, puede producir excitación. La escopolamina puede producir euforia y es susceptible al abuso.
• Usos terapéuticos: El uso terapéutico de la escopolamina se limita a la prevención del mareo por movimiento y las náuseas y vómitos postoperatorios. Para el mareo por movimiento, está disponible como un parche tópico que proporciona efectos por hasta 3 días.
• Farmacocinética y efectos adversos: Estos aspectos son similares a los de la atropina.

C. Ipratropio y tiotropio

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El ipratropio y el tiotropio son derivados cuaternarios de la atropina. Estos fármacos están aprobados como broncodilatadores para el tratamiento de mantenimiento del broncoespasmo asociado a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El ipratropio también se utiliza en el tratamiento agudo del broncoespasmo en el asma. Ambos agentes se administran por inhalación. Debido a sus cargas positivas, estos fármacos no entran en la circulación sistémica ni en el SNC, aislando sus efectos en el sistema pulmonar. El tiotropio se administra una vez al día, una ventaja importante sobre el ipratropio, que requiere dosis de hasta cuatro veces al día.

D. Tropicamida y cyclopentolate

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Estos agentes se utilizan como ophthalmic soluciones para midriasis y cycloplegia. Su duración de acción es más corta que la de la atropina. Tropicamida produce midriasis durante 6 horas y ciclopentolato durante 24 horas.

E. Benztropina y trihexifenidilo

Tema central: Los antagonistas colinérgicos

La benztropina y el trihexifenidilo son útiles como adyuvantes con otros agentes antiparkinsonianos para tratar la enfermedad de Parkinson y otros tipos de síndromes parkinsonianos, incluidos los síntomas extrapiramidales inducidos por antipsicóticos.

F. Darifenacina, fesoterodina, oxibutinina, solifenacina, tolterodina y cloruro de trospio

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Estos medicamentos sintéticos similares a la atropina se usan para tratar la vejiga hiperactiva. Al bloquear los receptores muscarínicos en la vejiga, se reduce la presión intravesical, se aumenta la capacidad de la vejiga y se reduce la frecuencia de las contracciones de la vejiga. Los efectos secundarios incluyen boca seca, estreñimiento y visión borrosa, que limitan la tolerabilidad de estos agentes si se usan continuamente. La oxibutinina está disponible como un sistema transdérmico (parche tópico), que se tolera mejor porque causa menos sequedad bucal que las formulaciones orales. La eficacia general de estos fármacos antimuscarínicos es similar.

Antagonistas Colinérgicos: BLOQUEADORES GANGLIONARES

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Bloqueadores ganglionares actúan específicamente sobre los receptores nicotínicos de los ganglios autonómicos parasimpáticos y simpáticos. Algunos también bloquean los canales iónicos de los ganglios autónomos. Estos fármacos no muestran selectividad hacia los ganglios parasimpáticos o simpáticos y no son eficaces como antagonistas neuromusculares. Por lo tanto, estos fármacos bloquean toda la producción del sistema nervioso autónomo en el receptor nicotínico. A excepción de la nicotina, las otras drogas mencionadas en esta categoría son antagonistas competitivos no despolarizantes. Las respuestas de los bloqueadores no despolarizantes son complejas y en su mayoría impredecibles. Por lo tanto, el bloqueo ganglionar rara vez se usa terapéuticamente, pero a menudo sirve como una herramienta en farmacología experimental.

A. Nicotina

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Un componente del humo del cigarrillo, la nicotina, es un veneno con muchas acciones indeseables. No tiene beneficios terapéuticos y es perjudicial para la salud. Dependiendo de la dosis, la nicotina despolariza los ganglios autónomos, lo que resulta primero en estimulación y luego en parálisis de todos los ganglios. Los efectos estimulantes son complejos y son el resultado de una mayor liberación de neurotransmisores, debido a los efectos en los ganglios simpáticos y parasimpáticos. Por ejemplo, la liberación mejorada de dopamina y norepinefrina puede estar asociada con el placer y la supresión del apetito. La respuesta general de un sistema fisiológico es una suma de los efectos estimulantes e inhibitorios de la nicotina. Estos incluyen aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca (debido a la liberación del transmisor de los terminales adrenérgicos y de la médula suprarrenal) y aumento del peristaltismo y las secreciones. En dosis más altas, la presión arterial disminuye debido al bloqueo ganglionar y la actividad en el tracto gastrointestinal y la musculatura de la vejiga cesa.

Antagonistas colinérgicos: AGENTES BLOQUEANTES NEUROMUSCULARES

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Estos fármacos bloquean la transmisión colinérgica entre las terminaciones nerviosas motoras y los receptores nicotínicos en el músculo esquelético. Poseen algunas similitudes químicas con ACh, y actúan como antagonistas (tipo no despolarizante) o como agonistas (tipo despolarizante) en los receptores en la placa final del NMJ. Los bloqueadores neuromusculares son clínicamente útiles durante la cirugía para facilitar la intubación traqueal y proporcionar una relajación muscular completa a dosis anestésicas más bajas, lo que permite una recuperación más rápida de la anestesia y reduce la depresión respiratoria postoperatoria.

A. Bloqueadores no despolarizantes (competitivos)

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El primer fármaco conocido para bloquear el NMJ esquelético fue el curare , que los cazadores nativos sudamericanos de la región amazónica usaban para paralizar a sus presas. Siguió el desarrollo del fármaco tubocurarina, pero ha sido reemplazado por otros agentes con menos efectos adversos, como cisatracurio , pancuronio , rocuronio y vecuronio . Los bloqueadores neuromusculares han aumentado significativamente la seguridad de la anestesia, ya que se requiere menos anestesia para producir relajación muscular, lo que permite a los pacientes recuperarse rápida y completamente después de la cirugía. Los bloqueadores neuromusculares no deben utilizarse para sustituir la profundidad inadecuada de la anestesia.

1. Mecanismo de acción:

• A dosis bajas: Los agentes no despolarizantes bloquean competitivamente la ACh en los receptores nicotínicos. Es decir, compiten con ACh en el receptor sin estimularlo. Por lo tanto, estos medicamentos previenen la despolarización de la membrana celular muscular e inhiben la contracción muscular. Su acción competitiva puede superarse mediante la administración de inhibidores de la colinesterasa, como la neostigmina y el edrofonio, que aumentan la concentración de ACh en la unión neuromuscular. Los anestesiólogos emplean esta estrategia para acortar la duración del bloqueo neuromuscular. Además, a dosis bajas, el músculo responderá a la estimulación eléctrica directa de un estimulador de nervios periféricos en diversos grados, lo que permite monitorear el alcance del bloqueo neuromuscular.
• En dosis altas: Los agentes no despolarizantes pueden bloquear los canales iónicos de la placa final del motor. Esto conduce a un mayor debilitamiento de la transmisión neuromuscular, reduciendo así la capacidad de los inhibidores de la colinesterasa para revertir las acciones de los bloqueadores no despolarizantes. Con el bloqueo completo, el músculo no responde a la estimulación eléctrica directa.

2. Acciones: No todos los músculos son igualmente sensibles al bloqueo por agentes de la competencia. Los músculos pequeños y de contracción rápida de la cara y los ojos son los más susceptibles y se paralizan primero, seguidos de los dedos, las extremidades, el cuello y los músculos del tronco. A continuación, se ven afectados los músculos intercostales y, por último, el diafragma. Los músculos se recuperan al revés.

3. Farmacocinética: Todos los agentes bloqueantes neuromusculares se inyectan por vía intravenosa u ocasionalmente por vía intramuscular, ya que no son eficaces por vía oral. Estos agentes poseen dos o más aminas cuaternarias en su estructura de anillos voluminosos que impiden su absorción desde el intestino. Penetran muy mal en las membranas y no entran en las células ni cruzan la barrera hematoencefálica. Muchos de los medicamentos no se metabolizan, y sus acciones terminan por redistribución. Por ejemplo, el pancuronio se excreta inalterado en la orina. El cisatracurio se degrada espontáneamente en plasma y por hidrólisis de éster. Los medicamentos amino esteroides vecuronio y rocuronio están desacetilados en el hígado, y su aclaramiento puede prolongarse en pacientes con enfermedad hepática. Estos medicamentos también se excretan inalterados en la bilis. La elección de un agente depende del inicio deseado y la duración de la relajación muscular.

4. Efectos adversos: En general, estos agentes son seguros con efectos secundarios mínimos.

5. Interacciones medicamentosas:

• Inhibidores de la colinesterasa: Medicamentos como la neostigmina, la fisostigmina, la piridostigmina y el edrofonio pueden superar la acción de los bloqueadores neuromusculares no despolarizantes. Sin embargo, con una dosis mayor, los inhibidores de la colinesterasa pueden causar un bloqueo despolarizante como resultado de concentraciones elevadas de ACh en la membrana de la placa final. Si el bloqueador neuromuscular ha entrado en el canal iónico, los inhibidores de la colinesterasa no son tan eficaces para superar el bloqueo.
• Anestésicos hidrocarbonados halogenados: Fármacos como el desflurano actúan para potenciar el bloqueo neuromuscular ejerciendo una acción estabilizadora en el NMJ. Estos agentes sensibilizan al NMJ a los efectos de los bloqueadores neuromusculares.
• Antibióticos aminoglucósidos: Fármacos como la gentamicina y la tobramicina inhiben la liberación de ACh de los nervios colinérgicos compitiendo con los iones de calcio. Se sinergizan con pancuronio y otros bloqueadores de la competencia, mejorando el bloqueo.Bloqueadores de los canales de calcio: Estos agentes pueden aumentar el bloqueo neuromuscular de los bloqueadores competitivos.

B. agentes Despolarizantes

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Los agentes bloqueantes despolarizantes funcionan despolarizando la membrana plasmática de la fibra muscular, de forma similar a la acción de ACh. Sin embargo, estos agentes son más resistentes a la degradación por acetilcolinesterasa (AChE) y, por lo tanto, pueden despolarizar más persistentemente las fibras musculares. La succinilcolina es el único relajante muscular despolarizante en uso hoy en día.

• Mecanismo de acción: La succinilcolina se une al receptor nicotínico y actúa como ACh para despolarizar la unión. A diferencia de la ACh, que es destruida instantáneamente por el dolor, el agente despolarizante persiste a altas concentraciones en la hendidura sináptica, permaneciendo unido al receptor por un tiempo relativamente más largo y proporcionando una estimulación constante del receptor. El agente despolarizante causa primero la apertura del canal de sodio asociado con los receptores nicotínicos, lo que resulta en la despolarización del receptor (Fase I). Esto conduce a una contracción transitoria del músculo (fasciculaciones). La unión continua del agente despolarizante hace que el receptor sea incapaz de transmitir más impulsos. Con el tiempo, la despolarización continua da paso a la repolarización gradual a medida que el canal de sodio se cierra o se bloquea. Esto causa una resistencia a la despolarización (fase II) y parálisis flácida.
• Acciones: Al igual que con los bloqueadores de la competencia, los músculos respiratorios se paralizan al final. La succinilcolina produce inicialmente fasciculaciones musculares breves que causan dolor muscular. Esto se puede prevenir administrando una pequeña dosis de bloqueador neuromuscular no despolarizante antes de la succinilcolina. Normalmente, la duración de la acción de la succinilcolina es extremadamente corta, debido a la rápida hidrólisis por pseudocolinesterasa plasmática. Sin embargo, la succinilcolina que llega al NMJ no es metabolizada por la AChE, lo que permite que el agente se una a los receptores nicotínicos, y la redistribución al plasma es necesaria para el metabolismo (los beneficios terapéuticos duran solo unos minutos).
• usos Terapéuticos: Debido a su rápido inicio de acción, la succinilcolina es útil cuando se requiere una intubación endotraqueal rápida durante la inducción de la anestesia (una acción rápida es esencial para evitar la aspiración del contenido gástrico durante la intubación). También se utiliza durante el tratamiento de choque electroconvulsivo.
• Farmacocinética: La succinilcolina se inyecta por vía intravenosa. Su breve duración de acción resulta de la redistribución y la rápida hidrólisis por pseudocolinesterasa plasmática. Por lo tanto, a veces se administra mediante infusión continua para mantener un efecto de mayor duración. Los efectos del fármaco desaparecen rápidamente tras la interrupción del tratamiento.

5. Efectos adversos:

• Hipertermia: La succinilcolina puede inducir potencialmente hipertermia maligna en pacientes susceptibles.
• Apnea: La administración de succinilcolina a un paciente deficiente en colinesterasa plasmática o que tiene una forma atípica de la enzima puede conducir a una apnea prolongada debido a la parálisis del diafragma. La liberación rápida de potasio también puede contribuir a la apnea prolongada en pacientes con desequilibrios electrolíticos que reciben este medicamento. En pacientes con desequilibrios electrolíticos que también están recibiendo digoxina o diuréticos (como pacientes con insuficiencia cardíaca), la succinilcolina debe usarse con precaución o no debe usarse en absoluto.
• Hiperpotasemia: La succinilcolina aumenta la liberación de potasio de las reservas intracelulares. Esto puede ser particularmente peligroso en pacientes quemados y pacientes con daño tisular masivo en los que el potasio se ha perdido rápidamente desde el interior de las células.