Tratamiento de la Depresión en Pacientes con Epilepsia
US Pharm. 2012;37(11):29-32.
RESUMEN: La depresión es más prevalente en pacientes con epilepsia que en la población general. La afección permanece infradiagnosticada debido a que no se notifican los signos y síntomas. Otra razón de la falta de tratamiento es la creencia de que los antidepresivos tienen efectos proconvulsivos. Se sabe que muchos antidepresivos reducen el umbral convulsivo;sin embargo, los datos indican que, en dosis bajas, los antidepresivos poseen propiedades anticonvulsivas. La evidencia también sugiere que cuando se utiliza un antidepresor dentro de su rango de dosis terapéutica, el riesgo de actividad de la hemorragia es bajo. Al seleccionar un antidepresivo para su uso en pacientes con epilepsia, el médico debe considerar cuidadosamente las interacciones fármaco-fármaco entre los antiepilépticos y los antidepresivos. En general, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se consideran terapia de primera línea. La eficacia de los antidepresivos en pacientes epilépticos puede mejorarse con terapia de apoyo o psicoterapia.
La prevalencia de depresión es significativamente mayor en pacientes con epilepsia que en la población general. La depresión es el trastorno comórbido más común en pacientes con epilepsia, y es más frecuente y grave en pacientes con epilepsia que en pacientes con trastornos crónicos o afecciones neurológicas. La incidencia y la prevalencia de la depresión en la población epiléptica son difíciles de establecer, principalmente debido al subregistro y al infradiagnóstico de los síntomas depresivos. Además, las diversas metodologías y poblaciones de muestras utilizadas en los estudios arrojan conclusiones de estudio drásticamente diferentes.1,2
En comparación con la población general, la tasa de depresión en pacientes con crisis recurrentes es del 20% al 55%.1 En pacientes con epilepsia controlada, la tasa de depresión es del 3% al 9%.1 Los estudios comunitarios de poblaciones de epilepsia reportan tasas de depresión del 9% al 22%, y las muestras hospitalarias reportan tasas mucho más altas(27% -58%).2 La calidad de vida relacionada con la salud es peor para los pacientes hospitalizados con convulsiones recurrentes en comparación con aquellos que no tuvieron episodios de convulsiones en los últimos años.3 En comparación con los pacientes que no tuvieron convulsiones en el año anterior, los pacientes con convulsiones recurrentes tienen cinco veces más probabilidades de experimentar depresión.3La depresión no tratada puede llevar a un mayor riesgo de suicidio, que es una de las principales causas de muerte en pacientes con epilepsia.4 Se estima que el suicidio en pacientes con epilepsia es aproximadamente 10 veces mayor que en la población general.1
Patología y diagnóstico
La epilepsia se define como la aparición de dos crisis epilépticas no provocadas separadas por 24 horas.5A La convulsión es el resultado de una perturbación de la actividad eléctrica en el cerebro que conduce a cambios en la atención y/o el comportamiento del paciente.5,6 En la epilepsia, las alteraciones permanentes en el tejido cerebral causan hiperexcitación del cerebro, que a su vez emite señales anormales que pueden conducir a convulsiones impredecibles.5
Como se señaló anteriormente, el trastorno comórbido más común en la epilepsia es la depresión.1 El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Cuarta Edición (Revisión de Texto),define el trastorno depresivo mayor (MDD) como uno o más episodios depresivos mayores (≥2 semanas de estado de ánimo deprimido o pérdida de interés acompañados de≥4 síntomas adicionales de depresión, por ejemplo, cambios de peso/apetito,trastornos del sueño, síntomas psicomotores, fatiga, sensación de inutilidad, déficit de la función ejecutiva, ideación suicida).7Los síntomas deben causar un deterioro significativo en áreas sociales, ocupacionales u otras áreas importantes de funcionamiento, y no se pueden atribuir a los efectos psicológicos de una sustancia o al duelo.
Los cambios en la serotonina y la noradrenalina juegan un papel clave en la patología de la MDD y la epilepsia.1 Aunque se desconoce la patología exacta, la MDD involucra catecolaminas(dopamina, noradrenalina y serotonina) y neurotransmisores (glutamato y ácido gamma-aminobutírico ).8 De manera similar,en la epilepsia, los desequilibrios temporales entre los principales neurotransmisores(p. ej., glutamato) y las catecolaminas (p. ej., serotonina) aumentan el riesgo de convulsiones en pacientes susceptibles.5 Además, se ha demostrado que la reducción del funcionamiento de las catecolaminas (serotoninérgicas y noradrenérgicas) empeora la gravedad de las convulsiones en algunos modelos animales.1
Los síntomas depresivos deben clasificarse de acuerdo con su aparición en relación con el inicio de las convulsiones.4En la depresión preictal, el estado de ánimo deprimido se produce de horas a días antes de un episodio convulsivo y se alivia con la aparición de convulsiones.9En la depresión ictal, que a menudo se describe como un aura que significa el inicio de la crisis, el estado de ánimo deprimido se produce minutos antes del inicio de un ataque parcial complejo.4 Algunos pacientes ven la depresión andical preictal como una señal de advertencia de convulsiones que les permite informar a otros y reubicarse en un lugar seguro.9 La depresión postictal se caracteriza por un estado de ánimo deprimido que se desarrolla de horas a días después de un episodio convulsivo. La depresión interictal tiende a presentar depresión ascrónica en pacientes epilépticos.4
Riesgo de convulsiones con antidepresivos
Se sabe que muchos antidepresivos reducen el umbral convulsivo, lo que a su vez puede provocar convulsiones en los pacientes, especialmente en aquellos que ya tienen factores de riesgo predisponentes para las convulsiones. El mecanismo por el cual los antidepresores causan convulsiones no se comprende completamente.10 Inicialmente se pensó que debido a que los antidepresivos inhiben la recaptación de serotonina y/o norepinefrina, las propiedades convulsivas eran secundarias a los efectos antidepresivos. Desde entonces, se ha demostrado que esto es poco probable y, de hecho, explica las propiedades anticonvulsivas de los antidepresivos a dosis más bajas. Por ejemplo,en entornos experimentales, se ha demostrado que la amitriptilina reduce la actividad de picos en concentraciones bajas.11,12 Otros mecanismos propuestos para las propiedades convulsivas de los antidepresivos incluyen efectos sobre la neurotransmisión glutamatérgica, gabaérgica e histaminérgica, los canales K + acoplados a Gproteínas y el neurotrófico derivado del cerebro. Los datos son insuficientes para determinar si estos mecanismos propuestos son la causa definitiva de las propiedades convulsivas de los antidepresivos.11
El primer antidepresivo que causó convulsiones en pacientes tratados para enfermedades depresivas fue la imipramina, un antidepresivo tricíclico (TCA).11 A dosis terapéuticas, la tasa de curación de los ADT oscila entre el 0,4% y el 2%. En general, el riesgo debe considerarse similar en cada uno de los ATC.10 Los antidepresivos tetraciclicos (TeCAs) maprotilina y amoxapina se han asociado con una mayor tasa de convulsiones. Los datos poscomercialización indicaron que la amaprotilina tenía una fuerte relación dosis-efecto, y como resultado el rango de dosis terapéutica se redujo (máximo 225 mg/día). Se cree que los inhibidores de la monoaminooxidasa tienen un riesgo relativamente bajo de lesiones. Se considera que la trazodona tiene un bajo riesgo de convulsiones,aunque se han notificado convulsiones con su uso.10Los antidepresivos de nueva generación se consideran seguros y más tolerables.La incidencia de convulsiones en los antidepresivos de nueva generación es menor que en los ATC y TECA (0-0, 4%).10 Los riesgos de convulsiones con los antidepresivos más nuevos se han examinado en varias revisiones y artículos de investigación (TABLA 1).10,13,14 Los factores que afectan el rango de riesgo son la dosis y los factores predisponentes.10
Una revisión evaluó el número de convulsiones notificadas asociadas con antidepresores y otros agentes neurolépticos en VigiBase, la base de datos de reacciones adversas a medicamentos (RAM) de la Organización Mundial de la Salud, entre 1986 y 2006.15 El porcentaje de notificaciones de antidepresivos y convulsiones osciló entre el 1,23% y el 14,43%%; la cantidad más alta se reportó para maprotilina (14,43%), seguida de escitalopram (9,78%),bupropión (9,48%), amoxapina (8,74%), trimipramina (5,69%) y clomipramina (5,6%).15 Una limitación de los datos de VigiBase es que no se establece una relación causal entre el fármaco y la RAM notificada; en cambio, el informe sirve como un medio de detección temprana de las RAM.15
Se realizó un análisis de los informes resumidos de la FDA sobre las Bases de Aprobación (SBA) para todos los antidepresivos aprobados entre 1985 y 2004.16 (El informe de la SBA es una revisión de los datos preclínicos y clínicos de la Nueva Aplicación de adrug.) El bupropión IR tuvo la mayor incidencia de hemorragia (0,6%), seguido de citalopram (0,3%); las diferencias entre otros antidepresivos no fueron significativas.16
Tratamiento farmacológico
En el tratamiento de un paciente con epilepsia y depresión, la primeraprioridad debe ser lograr un control óptimo de las crisis utilizando un tratamiento anticonvulsivo adecuado.2 Algunos anticonvulsivos, como valproato, carbamazepina, lamotrigina y gabapentina, han demostrado una mejora del estado de ánimo en pacientes con epilepsia. También tienen una eficacia propia en la prevención de episodios maníacos y depresivos en pacientes bipolares.2 Por lo tanto, estos medicamentos pueden ser beneficiosos para los pacientes epilépticos que sufren depresión.
Antes de iniciar el tratamiento de la depresión en un paciente con epilepsia, es importante asegurarse de que los episodios depresivos no están causados por cambios en el régimen del fármaco antiepiléptico. Por ejemplo, suspender la carbamazepina, el ácido valproico o la lamotrigina, todos los cuales tienen propiedades estabilizadoras del estado de ánimo, puede provocar episodios depresivos.1En tales casos, la reintroducción del antiepiléptico o el inicio de un agente estabilizador alimentario pueden ser suficientes para alcanzar un estado eutimico.1 Otro ejemplo sería un paciente que experimenta un episodio depresivo tras la introducción o dosificación incremental de un antiepiléptico con propiedades psicotrópicas negativas conocidas. Reducir la dosis o continuar con el medicamento, si es posible, conducirá a la remisión de los síntomas.1 Sin embargo, si un paciente está tomando un antiepiléptico que tiene propiedades psicotrópicas negativas (p. ej., fenobarbital, primidona,tiagabina, topiramato,vigabatrina) pero se sabe que confiere un control superior de las convulsiones, el episodio depresivo se puede tratar con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), como sertralina o paroxetina.4
El medicamento de elección para tratar la depresión en un paciente con epilepsia depende de los síntomas depresivos más prominentes que el paciente presenta, así como de la eficacia del medicamento, la interacción con antiepilépticos y el perfil de ADR.9 El tratamiento antidepresivo eficaz puede mejorar indirectamente el control de las convulsiones debido a que los pacientes tratados adecuadamente han mejorado los patrones de sueño y son más coherentes con su régimen de medicamentos antiepilépticos.En general, los ISRS se consideran tratamiento de primera línea en pacientes que experimentan depresión y convulsiones (TABLA 2).2 Es poco probable que los ISRIS exacerben la aparición de convulsiones, es menos probable que produzcan la muerte tras una sobredosis y tienen un buen perfil de RAM.4 Los ATC también han mostrado una buena respuesta clínica en el tratamiento de la depresión en pacientes epilépticos (TABLA 2).9 Los ATC tienen un riesgo bajo de exacerbar las convulsiones cuando se usan dentro del rango terapéutico.2 Sin embargo, debido a los posibles efectos cardiotóxicos y a las complicaciones graves que se producen con la sobredosis, se utilizan ATC de segunda línea.1 Para disminuir la probabilidad de recaída, el tratamiento se debe continuar durante 4 meses después de que los últimos síntomas de depresión hayan disminuido.9
Tratamiento no farmacológico
Las reacciones depresivas se pueden tratar con terapia de apoyo, asesoramiento y rehabilitación. Se debe ofrecer terapia de apoyo a los pacientes con diagnóstico reciente de epilepsia, así como a los miembros de su familia.9 La terapia de apoyo ayudará a educar a los pacientes y a sus familiares sobre la epilepsia y a determinar el estado mental del paciente con respecto al trastorno y su reacción emocional. Además, la terapia de apoyo puede ayudar a eliminar la información errónea sobre la epilepsia y la forma de afrontarla que tienen los pacientes y sus familias.9 Otras acciones más severas pueden requerir psicoterapia (por ejemplo, terapia cognitivo-conductual), que puede mejorar las habilidades de afrontamiento de un paciente.9 En algunos casos en los que un paciente no responde a los antidepresivos, o en una situación en la que el uso de antidepresivos aumenta el riesgo de sufrir convulsiones, se puede utilizar la terapia electroconvulsiva (TEC) como tratamiento alternativo. Se ha demostrado que la TEC es bien tolerada entre los pacientes con epilepsia.4
Interacciones medicamentosas
La mayoría de los antidepresivos inhiben una o más isoenzimas CYP450 y se metabolizan en el hígado.2 La inhibición de P450 por el ISRIS puede producir niveles tóxicos de antiepilépticos como fenitoína, fenobarbital y carbamazepina. Niveles elevadoslos niveles de carbamazepina se observaron cuando el medicamento se administró con fluoxetina, fluvoxamina o nefazodona.2 La administración concomitante de fluoxetina y carbamazepina puede provocar un síndrome serotoninérgico tóxico, que se caracteriza por temblores incontrolables, agitación,falta de coordinación, inquietud en los pies al sentarse, contracciones involuntarias que progresan a movimientos de piernas tipo mioclónicos e hiperreflexia.9 El citalopram ISRS no tiene interacciones farmacocinéticas con medicamentos antiepilépticos y, por lo tanto, puede usarse como alternativa.4
Los agentes antiepilépticos como la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital y la primidona son inductores potentes de la enzima CYP450.2 Un resultado de este efecto inductor es el metabolismo acelerado de los antidepresivos.4 Este metabolismo acelerado ocurre especialmente en la clase TCA y en la paroxetina.2,9 Sin embargo, el efecto inductor se reduce significativamente con los nuevos antiepilépticos (por ejemplo, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam).4
Algunos antidepresivos (por ejemplo, ISRS) y antiepilépticos (por ejemplo,barbitúricos, benzodiacepinas) causan sedación y deterioro cognitivo.2 Esto puede provocar somnolencia diurna y / o alteraciones del funcionamiento psicomotor en el paciente.9
Conclusión
La depresión es una comorbilidad frecuente en pacientes con epilepsia.1 Aunque el mecanismo no se comprende completamente, los antidepresivos están asociados con la reducción del umbral convulsivo, lo que puede inducir o mejorar convulsiones, particularmente en aquellos con un riesgo predispuesto. Como resultado, los médicos pueden dudar en usar antidepresivos en pacientes con epilepsia. Otras investigaciones han demostrado que,a dosis más bajas, los antidepresivos poseen propiedades anticonvulsivas y que, a dosis terapéuticas, el riesgo de actividad convulsiva es mínimo. Se sugirió que los pacientes con epilepsia y depresión se trataran con psicoterapia; si se indican medicamentos, los ISRS generalmente se consideran de primera línea debido a su seguridad, tolerabilidad y perfil ADR. La TEC es una opción de tratamiento viable para pacientes con depresión severa y epilepsia que no pueden tomar antidepresivos. En la selección de un antidepresivo para su uso en un paciente con epilepsia,se debe tener en cuenta las interacciones medicamentosas con los medicamentos antiepilépticos, el potencial de actividad convulsiva y los síntomas depresivos predominantes exhibidos por el paciente.
