diagnostiset ja hallinnolliset haasteet synnynnäisessä nefroottisessa oireyhtymässä

Johdanto

Gautier ja Miville kuvasivat sen ensimmäisen kerran vuonna 1942, synnynnäinen nefroottinen oireyhtymä (CNS) määritellään nefroottisen vaihteluvälin proteinurian (>200 mg/mmol kreatiniini), hypoalbuminemian ja kliinisesti havaittavan turvotuksen kolmena ensimmäisenä kuukautena elämän.1 Se on erillinen kokonaisuus idiopaattisesta lapsuuden nefroottisesta oireyhtymästä. Synnynnäinen nefroottinen oireyhtymä on tavallisimmin geneettinen etiologiassa, vähemmistö on toissijainen synnynnäisiin infektioihin, kuten kuppaan tai toksoplasmoosiin. Periytyvyys on autosomaalisesti resessiivinen, ja esiintyvyys on 1-3 100 000 elävänä syntynyttä kohti. NPHS1: n mutaatiot ovat yleisin aiheuttaja ja niitä esiintyy erityisesti Suomessa (“suomalaistyyppinen” CNS), jossa keskushermoston esiintyvyys nousee yhteen 10 000: sta.

CNS määriteltiin historiallisesti histopatologisen ulkonäön perusteella, ja siinä kuvattiin viisi erillistä kuviota; Suomalainen tyyppi, diffuusi mesangiaalinen skleroosi (DMS), fokaalinen segmentaalinen Glomerulosclerosis (FSGS), Membranoottinen glomerulopatia ja minimaalinen muutossairaus.2-7 Uudet diagnostiset ja mekanistiset työkalut haastavat nämä erot.8 geneettisten analyysien lisääntyvä valikoima ja saatavuus ovat osoittaneet, että genotyyppi-fenotyyppi-korrelaatio ei ole niin tiukka kuin aiemmin uskottiin.

tässä katsauksessa käsitellään sitä, miten keskushermostoa sairastavien lasten diagnostinen reitti on muuttunut, ja esitetään yhteenveto useimmin tunnistetuista geeneistä, joissa mutaatiot voivat aiheuttaa keskushermoston fenotyypin. Hallinnossa on edelleen kahtiajako kahdenvälisen ja yksipuolisen nefrektomian välillä; molempien perusteluja verrataan ja otetaan huomioon muut hallinnolliset lähestymistavat. Näiden lasten hoidon yhteiset haasteet esitetään myös lyhyesti, ja ne päättyvät uusiin lähestymistapoihin, joita tutkitaan parhaillaan prekliinisessä ympäristössä.

perustason Patofysiologia

glomerulusten suodatuksen suorittaa rakenteellinen yksikkö, glomerulusten suodatusyksikkö (GFU), joka muodostaa kapillaarisen endoteelin, glomerulusten kellarikalvon (GBM) ja podosyyttien arkkitehtonisen järjestelyn. Podosyytit ovat pitkälle erilaistuneita soluja, jotka koostuvat solurungosta, pääprosesseista ja jalkaprosesseista. Nämä jalkaprosessit ovat elintärkeitä rakokalvon (SD) eheydelle, joka on pitkälle erikoistunut podosyyttien välinen solunvälinen liitos. Näiden viiltokalvojen häiriintyminen liittyy voimakkaasti proteinuriaan ja glomerulussairauteen. Lähes yksinomaan synnynnäisen nefroottisen oireyhtymän monogeeniset syyt liittyvät GFU: n podosyyttien ja rakenteellisen eheyden kannalta merkityksellisten geenien mutaatioihin.

vaikka jalkaprosessin tehostumiseen liittyy tyypillisesti merkittävää proteinuriaa, on kliinisiä tilanteita, joissa tämä yhteys ei pidä paikkaansa. Effacement on katsottu kehityksen lamellipodia, paksu ulokkeet jalka prosessin osa podocyte.9,10 Suvanto ym. osoitti, että viiltokalvoproteiinien ilmentyminen keskushermoston munuaisissa oli vähäisempää kuin verrokeilla, vaikka sytosoliproteiinien ilmentyminen säilyi.11

kliininen esitys

KESKUSHERMOSTODIAGNOOSIA voidaan epäillä synnytystä edeltävänä aikana, ja placentomegalia on yleisesti raportoitu piirre.12-14 esillepano on kuitenkin tyypillisempää vastasyntyneillä tai imeväisillä. Imeväisillä voi olla kliinisesti selvää turvotusta tai hienovaraisempia ominaisuuksia, kuten huono ruokinta ja letargia. Siihen voi liittyä dysmorfisia piirteitä tai samanaikaisia sairauksia, kuten silmien poikkeavuuksia, jotka voivat viitata diagnoosiin. Taulukossa 1 on esitetty keskushermostoon liittyvät yleiset fyysiset poikkeavuudet.

Taulukko 1 CNS-genotyypit ja niihin liittyvät Ominaisuudet17–21,23–26

alustavien tutkimusten tavoitteena on määrittää todennäköinen diagnoosi, sulkea pois tärkeä toissijainen syy ja tunnistaa mahdolliset komplikaatiot, jotka voivat vaatia välitöntä hoitoa (Taulukko 2).

Taulukko 2 alustavat tutkimukset, joissa epäillään keskushermostoa

CNS: n diagnoosia ehdottaa voimakkaasti massiivisen nefroottisen alueen proteinurian toteaminen. Vaikka klassisen nefroottisen vaihteluvälin katsotaan olevan >200 mg/mmol, keskushermostoa sairastavilla lapsilla on usein kymmenen-satakertainen proteinuria. Virtsaproteiini: kreatiniini-suhteen mittaaminen yksittäisestä virtsanäytteestä voi siis olla osoitus diagnoosista.

perinteisesti diagnoosi oli kliininen. Jatkuva nefroottinen alue proteinuria esittää vuotiaiden alle 3 kuukautta, ja ilman ilmeistä toissijainen syy (eli synnynnäinen infektio) viittaa diagnoosi. Histologinen vahvistus joko perkutaanisella munuaisbiopsialla tai nefrectomy-materiaalin tutkimisella antaisi varman diagnoosin.

histologisesti suomalaistyyppinen NS liittyy mesangiaalimatriisin laajenemiseen ja hypersellulaarisuuteen, joka johtaa progressiiviseen glomerulosclerosis-tautiin. Proksimaalisten tubulusten mikrokystinen laajentuma on klassinen piirre. Immuunikompleksi ei laskeudu immunofluoresenssiin.27

sitä vastoin diffuusi mesangiaalinen skleroosi osoittaa tyypillisemmin pientä tiivistynyttä glomerulusta, jossa mesangiumissa on kollageenikertymää, mikä ominaisuus puuttuu suomalaistyypiltä.28 immunofluoresenssi voi osoittaa mesangiaalista IgM-ja C3-depositiota.

membraanisessa nefropatiassa paikallinen tulehdus aiheuttaa hiussuonikalvon paksuuden lisääntymistä. Immuunikompleksien kerrostuminen siihen liittyvällä tulehduksella johtaa podosyyttien poistumiseen.

FSGS: ssä on havaittu glomerulustuptin segmenttien skleroosi. Nämä vauriot on parhaiten osoitettu PAS ja hopea-Metenamiini värjäystä korostaen lisääntynyt kollageenin laskeuman. Ne usein abut normaali glomeruli korostaen sen fokaalinen luonne.

perkutaanisen munuaisbiopsian tekeminen ei kuitenkaan ole riskitöntä. Vaikka se voi vahvistaa CNS: n diagnosointiin liittyvien histologisten piirteiden olemassaolon, mutaatioanalyysin ja histologian välinen korrelaatio on vähemmän lopullinen kuin alun perin uskottiin. Ellei ole merkittävää diagnostista epävarmuutta, geneettisen analyysin odottaminen on usein järkevämpää. Lisäksi nefrektomia on usein osa myöhempää hoitoa, joka tarjoaa runsaasti histologista kudosta tukemaan diagnoosia myöhemmin.

geneettiset analyysit

geneettisen mutaatioanalyysin tulo on johtanut tarkempiin KESKUSHERMOSTODIAGNOOSEIHIN. On yhä selvempää, että histologinen ulkonäkö ei välttämättä korreloi yhtä helposti geneettisten löydösten kanssa.5, 15, 16, 19

suurin osa KESKUSHERMOSTOTAPAUKSISTA johtuu mutaatioista neljässä merkittävässä geenissä; Nphs1, NPHS2, WT1 ja LAMB2.2,29 geneettisen arvioinnin helpottuessa ja laajentuessa muiden geenien aiheuttavia mutaatioita tunnistetaan yhä enemmän, esim.PMM2, PODXL.23, 24 esimerkiksi suurelle brittiläiselle steroidiresistentille nefroottiselle syndroomalle omaavalle lapsipotilaiden kohortille, johon kuului myös KESKUSHERMOSTOPOTILAITA, tehtiin koko eksome-sekvensointi, jossa keskityttiin 53 geeniin, joiden tunnistettiin liittyvän NS: ään. Tunnistettu useita uusia todennäköisesti patogeenisiä variantteja nphs1-ja NPHS2.17-koodeissa

NPHS1

NPHS1-koodeissa nefriinin tuotantoa varten.16,30-32 Nefriini on viiltokalvon tärkein rakenneosa, joka on avain sen eheyteen.31,33 mutaatio NPHS1: ssä johtaa NEFRIINIEKSPRESSION menetykseen SD: ssä. Tämä nefriinin solunsisäisten komponenttien ja podosiinin ja muiden podosyyttien sisäisten prosessien välisen vuorovaikutuksen häviäminen johtaa aktiinipolymeroitumisen vähenemiseen ja vastaavaan muutokseen jalkaprosessin morfologiassa ja GBM: n toiminnallisuudessa.16,34 Fin-duuri (c.121delct; p.L41fs) ja fin-molli (c.3325C>t; p.R1109X) – mutaatiota aiheuttavat 98% Suomen populaatiossa havaituista nphs1-mutaatioista; muut mutaatiot ovat kuitenkin yleisempiä muissa populaatioissa, joissa on useita patogeenisiä mutaatioita nyt tunnistetussa nefriinigeenissä.30,35 kuten muutkin geneettiset sairaudet, joissa mutaatio voi vaikuttaa proteiinin ilmentymiseen, keskushermoston vaikeusaste voi liittyä vaikutukseen nefriinin ilmentymiseen. Nefriinin puuttuminen johtaa keskushermostoon, kun taas muuttunut (mutta ei poissa) ilmentymä liittyy vaikeaan nefroosiin, joka esiintyy lapsenkengissä. Sairaudesta tai vammasta johtuva nefriinin signalointireitin häiriintyminen johtaa aktiinin sytoskeletonin morfologian muutoksiin terveiden podosyyttien siirtyessä kattamaan alueita, joilla podosyyttien menetys on tapahtunut.36 Nefriinin ja nef1: n puutos johtaa muiden podosyyttien sisäisten tekijöiden (podocin, nck1/2 & CD2AP) säätelyyn. Vaikka tämän säätelyn mekanismia ei täysin ymmärretä, sen katsotaan olevan vastaus epäonnistuneeseen SD: hen ja siitä johtuvaan podosyyttien sytoskeletonin vaurioon.11

tyypillisesti lapset, joilla on nphs1-mutaatio, syntyvät myöhäisessä ennenaikaisessa synnytyksessä (35-38 viikon raskausaika).37 synnytysvalmennuksessa ultraäänikuvauksissa saattaa näkyä suhteellisen suuri istukka, ja saattaa olla viitteitä tungoksesta, joka rajoittaa liikkumista kohdussa. Tämä voi johtaa kyynärpäiden, lantion ja polvien taivutusmuotoihin, ja sillä voi olla vaikutusta myös hengitysteiden kehitykseen.13,14 pikkulapsella voi olla myös pieni nenä ja matalat korvat, ja on näyttöä viivästyneestä luutumisesta ja ammottavista etu-ja taka-fontanelleista.

nphs2

nphs2 koodaa podosiinia, kalvoproteiinia, joka muodostaa ankkuroivan hiusneularakenteen plasmakalvon ja podosyyttien sisäisen aktiinisytoskeletonin välille.38 Podocin edistää nefriinin integroitumista SD: n (24) lipidilauttoihin, jolloin tämän signaloinnin menetys ja integraatio johtavat nefroottiseen oireyhtymään. Fenotyyppi on yleensä vähemmän aggressiivinen kuin nphs1-mutaatioista johtuvat. Pääasiassa nämä lapset ovat läsnä varhaislapsuudessa, mutta voivat välttää havaitsemista varhaisaikuisuuteen asti.

WT1

WT1-geeni tunnistettiin alun perin WAGR-oireyhtymän yhteydessä (Wilmin kasvain, Aniridia, urogenitaalinen epämuodostuma ja kehitysvammaisuus).39,40 kromosomissa 11p13 sijaitseva WT1 on normaalin sukurauhasten ja munuaisten kehityksen kannalta välttämätön kasvainsuppressorigeeni, joka edistää myöhemmässä elämässä podosyyttien stabiloitumista. WT1-mutaatio voi esiintyä NS: n varhaisvaiheessa Deny-Drash-oireyhtymän (DDS) yhteydessä (taustalla diffuusi mesangiaalinen skleroosi (DMS)) tai myöhemmin elämässä, esim.Frasierin oireyhtymän yhteydessä. DDS, joka liittyy genotyyppisiin uroksiin (46XY), joilla on Wilmin kasvain, pseudohermafroditismi (ts.fenotyyppisesti nainen) ja progressiivinen glomerulopatia. Naisten genotyypissä (46XX) on Wilmin kasvain ja glomerulopatia ilman pseudohermafroditismia. On olemassa muita epätäydellisiä muotoja ehto, joka esittää DMS. Frasierin oireyhtymässä taustalla olevat patologiset löydökset ovat tyypillisemmin FSGS: ää. Vaikka alun perin katsottiin osuus vain 3% CNS tapauksia maailmanlaajuisesti, hienompia välineitä geneettisen diagnoosin viittaavat suurempi osuus. Tuoreessa Yhdistyneen kuningaskunnan rekisterin katsauksessa WT1 todettiin toiseksi yleisimmäksi patogeeniseksi geenimuunnokseksi alle 2-vuotiailla lapsilla.15 potilaalla, joilla on WT1-mutaatio, saattaa esiintyä vähemmän oireellista nefroosia turvotuksen ja hypoalbuminemian yhteydessä, mutta munuaistoiminnan asteittainen ja nopea heikkeneminen on todennäköisempää. WT1 on hyvin suuri geeni, mikä selittää osittain mutaatioon liittyvien kliinisten löydösten hyvin laajan kirjon.

LAMB2

toisin kuin edellä mainitut mutaatiot, jotka kaikki vaikuttavat podosyyttiin suoraan, LAMB2: n mutaatiot vaikuttavat glomeruluskalvoon. Tämä geeni koodaa laminiini-β2: ta, joka on tärkeä rakenteellinen proteiini, joka ankkuroi GBM: n sisällä podosyytteihin. Useissa järjestelmissä lamb2: n mutaatio johtaa Piersonin oireyhtymään, joka käsittää lasten keskushermosto -, silmä-ilmentymiä ja neurologisia vikoja.20 tämän tilan munuaisten fenotyyppi vaihtelee lievästä glomerulosclerosis-taudista hajanaiseen mesangiaalitautiin.41

sekundaarinen keskushermosto

nefroottisen alueen proteinurian kehittyminen varhaislapsuudessa on harvinaista, ja kehittyneissä maissa useimmat tapaukset johtuvat keskushermostoon johtavasta geneettisestä mutaatiosta. Sekundaarinen NS, johon liittyy edeltävä infektio, on kuitenkin otettava huomioon ja suljettava pois.7,18,42 syfilis on havainnut maailmanlaajuisen elpymisen43, ja se liittyy keskushermoston kehittymiseen, ja histologisella todisteella glomerulus – immuunikertymästä, joka voi osoittaa antigeeniannosvaikutuksen.Syfiliksen hoitoon sopiva antibioottihoito voi johtaa keskushermoston häviämiseen (35).

synnynnäisen toksoplasmoosi-infektion on todettu aiheuttavan nefroottista oireyhtymää.Vastaavasti asianmukaisen hoidon tulee johtaa nefroosin häviämiseen.

vastasyntyneen sytomegalovirusinfektion on myös todettu liittyvän nefroottiseen oireyhtymään, joskin sen aiheuttajasta ei ole vielä varmuutta, koska todisteet CMV-infektiosta ovat suhteellisen yleisiä ja CNS on hyvin harvinainen.18,46,47 on todennäköistä, että CMV-infektiot ovat edelleen “hitti” monimutkaisessa monitekijäisessä tilassa.

mutaatioanalyysin ja-teknologian lisääntyvä saatavuus, joka mahdollistaa useiden relevanttien geenien tutkimisen yhdestä näytteestä, on muuttanut merkittävästi proteinuriaa sairastavien pikkulasten diagnostista reittiä. Uusien mutaatioiden jatkuva tunnistaminen on edistänyt ymmärrystämme podosytopatioiden, myös CNS: n, patofysiologiasta. Vaikka mutaatioanalyysiin perustuva yksilöllinen potilashoito on edelleen useimpien palvelujen ulkopuolella, tästä voi tulla tulevaisuudessa saavutettavissa oleva tavoite.8

hoito

ensisijainen tavoite keskushermoston hoidossa vauvaiässä ja varhaisiässä on ravinnon optimointi ja komplikaatioiden minimointi, jotta saavutetaan riittävä paino ja pituus, jotta elinsiirto voidaan aloittaa mahdollisimman pian. Ravitsemushallinta näillä lapsilla on erittäin haastavaa, ja vaatii erikoislääkärin ruokavalion syöttöä jo varhain. Näitä potilaita uhkaavat useat samanaikaiset sairaudet, jotka voivat vaikuttaa heidän pitkäaikaiseen toimintakykyynsä ja elämänlaatuunsa. CNS: n vähäinen esiintyvyys on olennaisesti estänyt satunnaistetut kontrolloidut hoitostrategiatutkimukset, vaikka pitkän aikavälin rekisteritiedot, erityisesti Suomesta, ovat antaneet joitakin vakuuttavia tuloksia siitä, että näillä lapsilla voi olla erinomaiset tulevaisuudennäkymät.48-50 komplikaatioiden hoito voidaan jakaa karkeasti nefroottiseen tilaan, glomerulusten suodatusnopeuden (GFR) heikentymisestä johtuviin komplikaatioihin ja niihin, jotka liittyvät samanaikaisiin sairauksiin, esim.verkkokalvon irtauma Piersonin oireyhtymässä. Tässä tarkastelussa keskitytään entisiin-nefroottisen tilan ja sen komplikaatioiden hallinnan haasteisiin nuorilla imeväisillä.

turvotuksen hallinta

keskushermoston tunnusmerkki on merkittävä proteiinihäviö. Tämä johtaa ongelmalliseen turvotukseen, proteiinin aliravitsemukseen ja tiettyjen proteiinien haaskaukseen liittyviin komplikaatioihin, esim. immunoglobuliineja. Mikä on optimaalinen strategia vähentää proteiinin menetys? Kaksi pääasiallista strategiaa viimeisten 25 vuoden aikana ovat olleet:

  1. varhainen molemminpuolinen nefrektomia proteiinihukan minimoimiseksi, kasvun optimointi ja munuaisten korvaushoito
  2. steroideihin kuulumattomilla tulehduskipulääkkeillä (indometasiini) ja angiotensiinikonvertaasin estäjillä (ACE: n estäjä), joskus yksipuolisella nefrektomialla.

bilateraalinen nefrektomia

johtuen paljon suuremmasta esiintymistiheydestä Suomessa, siellä raportoidut strategiat ja tulokset ovat vaikuttaneet voimakkaasti moniin hoidon osa-alueisiin. Normaali lähestymistapa on ollut varhainen molemminpuolinen nefrektomia kasvun optimoimiseksi ja elinsiirtojen aikaistamiseksi. Tällä saavutetaan nopea proteiinin puutteen korjaus, vältetään vaatimus pitkäaikaisesta suonensisäisestä albumiinin antamisesta ja parannetaan elämänlaatua.3 yksipuolinen nefrektomia ei ehkä vaikuta yhtä paljon proteiinin menetykseen, joka johtaa heikompaan kasvuun ja jatkuvaan suonensisäiseen albumiinin tarpeeseen. Uremiaa ja komplikaatioita, kuten dyslipidemiaa, ei välttämättä myöskään hoideta tällä vähemmän aggressiivisella lähestymistavalla. On ehdotettu eroa lasten “vaikea” proteiinin menetys, joka olisi tehtävä kahdenvälisiä nefrektomia, ja vähemmän vakavia muotoja taudin.3, 51 tulokset osoittivat hyvää kasvua nefrektomian jälkeen ja etenemistä elinsiirtoon. Suomen rekisteritiedot loppuvaiheen munuaissairauden (end-stage renal disease, ESRD) tuloksista osoittavat, että nämä potilaat eivät ole siirteen eloonjäämisen, kokonaiskuolleisuuden tai kehitystason kannalta epäedullisessa asemassa verrattuna muihin imeväisiin, joilla on ESRD muista syistä.18,48,52

Holmbergin ja muiden myöhemmässä työssä ehdotettiin kahdenvälistä nefrektomiaa parhaaksi keinoksi hallita proteiinivajetta ja saavuttaa vakaa ravitsemuksellinen alusta, jolta edetä munuaisensiirtoon.3 nefroottisella potilaalla suositellaan ennen elinsiirtoa syntyvää natiivia nefrectomiaa seerumin proteiinien palautumisen mahdollistamiseksi, mikä johtaa komplikaatioriskin pienenemiseen, mukaan lukien siirteen tromboosi ja intravaskulaarivaje. Tässä yhteydessä kuvattiin hiljattain nefroottisten potilaiden kohortti, joista 3: lla oli keskushermostoa, kaikilla oli molemminpuolinen nefrektomia; 2: lla synkroninen ja 1 vaihe ennen elinsiirtoa. Tässä kohortissa yksipuolisen nefrektomian raportoitiin vähentävän 40%: lla proteinuriaa; kyseessä oli sekakohortti, joten se ei ehkä ole keskushermostoon yleistettävissä.53

yksipuolinen nefrektomia

yksipuolinen nefrektomia ehdotetaan vähemmän aggressiiviseksi vaihtoehdoksi kahdenväliselle nefrektomialle. Useissa tapaussarjoissa on raportoitu albumiini-infuusiotaakan vähenemisestä ja positiivisesta vaikutuksesta kasvuun. Kahdenvälisen nefrektomian jälkeen havaitut lyhyen aikavälin kasvuhyödyt näyttävät vähenevän yli vuoden kuluttua interventiosta.54,55 raportoitua kohorttia on heterogeeninen, eikä yksittäisiä tuloksia useinkaan esitetä. Sen vuoksi nefroottisen oireyhtymän hoidon tulevassa arvioinnissa olisi järkevää sisällyttää geenimuunnostiedot, jotta erot voidaan tehdä.56 tämä on toistettu uudemmissa töissä.56-58

Dufek raportoi 80 potilaan heterogeenisesta kohortista, jolle hieman alle puolelle potilaskoohortista tehtiin nefrektomia tämän tilan aiheuttaman vakavan proteinurian hallitsemiseksi.57 aluksi, kun sitä tarkasteltiin 12 kuukauden kohdalla, nefrectomiaa saaneiden painoetu oli yhdenmukainen suomalaisten kohorttien kanssa, mikä johti suotuisaan kasvuun ja optimoituihin elinsiirtotilanteisiin. Tämä etu kuitenkin menetettiin seuraavien kuuden kuukauden aikana, mikä lisää konservatiivisemman lähestymistavan perustelua. He eivät myöskään raportoineet keskushermoston komplikaatioiden lisääntyneen konservatiivisten tai nefrektomisoitujen potilaiden välillä. Kohortti viittaa huonoon korrelaatioon genotyypin ja fenotyypin välillä CNS: ssä, mikä on tuttu havainto.4

on hyväksytty, että alle 2-vuotiailla elinsiirto lisää merkittävästi sairastuvuutta.49,59 dialyysi kantaa mukanaan omaa itsenäistä sairastuvuuttaan.60,61 vaikuttaisi pragmaattiselta, jos Wilmin (WT1) riskiä ei ole, että vaiheittaisen nefrektomian hoitostrategia antaa KESKUSHERMOSTOPOTILAILLE mahdollisuuden hoitaa mahdollisesti kotiympäristössään albumiinia, jolloin he voivat kasvaa ja välttää dialyysihoitoa, sekä mahdollisuuden ennalta ehkäisevään elinsiirtoon.

koska yhä useammat geenit vaikuttavat keskushermoston kehittymiseen, vaikuttaa järkevältä harkita suomalaisen lähestymistavan kohtuullistamista ja sitä, voidaanko sitä soveltaa kaikkiin keskushermoston genotyyppeihin.

albumiinin korvaaminen ja lääketieteellinen hoito

turvotuksen kehittyminen on nefroottisen oireyhtymän ydinpiirre. Riippumatta siitä, onko lisääntynyt interstitiaalinen neste toissijainen onkoottisen paineen, hypotension ja reniini-angiotensiini-aldosteronin aktivaation vähenemiseen – “underfill” – hypoteesi tai natriumin ja veden retentio intravaskulaarisen laajenemisen ja ylivuodon kanssa interstitiumiin-“overflow” – hypoteesi, varhaisen hoidon tukipilari on ihmisen albumiiniliuoksen infuusio loop-diureettien kanssa.42, 57, 58

näiden infuusioiden antotiheys rasittaa suuresti sairastuneen lapsen perhettä, varsinkin jos annostelu on tarpeen potilaan sisäisessä tilanteessa. IV albumiinin toimittaminen perheen kotona voi lieventää joitakin näistä elämänlaatuun liittyvistä kysymyksistä ilman haittavaikutusten lisääntymistä.62-64

angiotensiinikonvertaasin (ACE: n) ja prostaglandiinin (SMM) estäjien, kuten indometasiinin, tahallinen munuaisten verenkierron väheneminen vähentää proteiinihävikkiä vähentämällä intraglomerulaarista painetta ja voi vähentää albumiini-infuusioiden määrää.29,56,57,59,65-67 on jonkin verran näyttöä siitä, että ACE: n estäjien käyttö yksinään ei vähennä proteinurian määrää.57, 68 vaikka amiloridin käyttö natriumin retention rajoittamiseksi enAC-aktivaation kautta vaikuttaa fysiologisesti samalla tavalla järkevältä, sitä ei käytetä rutiininomaisesti. Amiloridia on tutkittu yhdessä loop-diureettien kanssa ja sillä on osoitettu olevan additiivinen vaikutus.69, 70

lääketieteelliseen hoitoon voi kuulua myös immunosuppressiivista hoitoa koskevia tutkimuksia. Idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän tavanomaiseen hoitoon kuuluu kortikosteroideja ja usein myöhemmin kalsineuriinin estäjiä, esimerkiksi siklosporiinia.71 Prekliiniset mallit, joissa näitä lääkkeitä tutkitaan, osoittavat joko havaittavia suotuisia vaikutuksia podosyytteihin tai rituksimabin tapauksessa suoraa sitoutumista podosyytteihin, mikä saattaa liittyä tai ei liity sen terapeuttiseen vaikutukseen muissa nefroottisen oireyhtymän muodoissa. Kirjallisuus on olemassa pikkulapsista, joilla keskushermostoa kokeillaan kortikosteroideilla, siklosporiinilla tai rituksimabilla, joissakin tapauksissa, joista on ilmeistä hyötyä.72-75 rajallisen potilasmäärän vuoksi kliinistä vaikutusta ei voida lopullisesti vahvistaa, ja kaikki immunomodulatoriset hoidot aiheuttavat haittavaikutusprofiilin. Pragmaattisesti, jos diagnoosi on epäselvä, immunoterapian käyttö geneettiseen diagnoosiin asti on mahdollisesti perusteltua, mutta hoito on lopetettava, jos kliinistä hyötyä ei osoiteta.76

kaiken kaikkiaan jäljellä on kaksi pääasiallista hoitostrategiaa. Molemminpuolinen nefrektomia, erityisesti niillä, joilla on “vaikea” sairaus tai niillä, joilla on merkittävä pahanlaatuinen riski eli WT1-mutaatiot, ja jotka harkitsevat elinsiirtoa varhaisessa vaiheessa. Yksipuolinen nefrektomia yhdistettynä lääketieteellisiin Anti-proteinuuristrategioihin, mukaan lukien ACE: n estäjä ja indometasiini, optimoituun munuaistoimintaa tukevaan hoitoon.

muut Proteinuriasta johtuvat komplikaatiot

ravitsemus ja kasvu

proteiinin aliravitsemuksen kehittyminen on keskushermostolle luontaista. Lasten munuaisdieetille erikoistuneen erikoislääkärin osallistuminen näiden potilaiden hoitoon on pakollista ja tulee tapahtua heti, kun diagnoosia epäillään. Korkea kaloripitoisuus ja proteiinipitoisuus yhdistettynä neste-ja suolarajoitukseen ovat ravitsemushallinnan kulmakiviä.3,14,18,29,58 säännöllinen ruokavalion tarkistus munuaisten toiminnan heikentyessä ja proteiinin vähenemisen aste on hoidon kulmakivi. Lisäruokinnan, eli nasogastrisen putken, varhainen harkinta optimaalisen ravinnon tarjoamiseksi varhaisimmista vaiheista on tärkeää. Ensisijainen päätetapahtuma näillä potilailla on saavuttaa pituus ja paino, jolla heidät voidaan siirtää, minimoiden heidän sairastavuutensa ja kuolleisuutensa.

Verisuoniyhteys

pitkäaikainen keskuslaskimoyhteys on usein välttämätön, jotta laskimonsisäinen albumiini voidaan toimittaa turvallisesti säännöllisesti selvästi valkuaisainetta sisältävän vaiheen aikana. Keskuslaskimokatetrin käyttöön liittyy infektioriskejä, verenvuotoa, syrjäytymistä ja anestesiatarvetta lasten paikoilleen asettamista ja poistamista varten.77-79 merkittävin riski tässä potilasryhmässä on tromboosi – yhdistelmä, joka on suhteellisen hyperkoaguloituva toissijainen proteinuriaan, ja vieraan aineen läsnäolo aluksissa antavat voimakkaan sysäyksen trombin muodostumiselle; “paheneva” hyytymä.Antikoagulanttihoitoa tulee harkita, joko suun kautta annettavaa varfariinia tai ihon alle annettavaa pienimolekyylistä hepariinia. Näyttöpohjaa kummankaan hoidon suhteen ei ole, ja se voi perustua potilaan/perheen mieltymykseen. Koska antitrombiini III: n pitoisuus virtsassa häviää, tyydyttävän profylaktisen antikoagulanttipitoisuuden saavuttamiseksi tarvittava annos voi olla moninkertainen muuhun potilasryhmään verrattuna.82

infektioriski

useat tautitekijät altistavat nämä lapset suuremmalle infektiokomplikaatioiden riskille, mukaan lukien immunoglobuliinien puuttuminen virtsasta, keskuslaskimokatetrin tarve ja suboptimaalinen ravitsemus. Laskimonsisäistä immunoglobuliinin antamista keskushermostoon ei suositella, koska ulkopuolisen immunoglobuliinin intravaskulaarinen säilyminen kestää vain tunteja, eikä siitä ole merkittävää hyötyä.83 Kapseloituneita eliöitä vastaan voidaan joskus antaa estohoitoa säännöllisenä fenoksimetyylipenisilliininä (“penisilliini V”), vaikka kliinisestä hyödystä ei ole varmuutta.58, 84

muiden albumiiniin sitoutuneiden proteiinien häviäminen

kilpirauhasta sitovan globuliinin häviäminen virtsasta johtaa tyroksiinikorvaushoitoa vaativaan hypotyroidiseen tilaan.Lasten hyperbilirubinemiaan liittyy lisääntynyt kernikteruksen riski, koska vapaa bilirubiini on fraktioittain suurempi – tällaisia lapsia tulee hoitaa aggressiivisesti valohoidolla, jos diagnoosi tunnistetaan riittävän aikaisin. Hyperlipidemia ja hyperkolesterolemia ovat yleisiä (22) – lääkkeiden käyttö esimerkiksi statiinien alentamiseen ei ole vielä vakiintunut rooli keskushermostossa.

elinsiirto

elinsiirto on valtaosassa synnynnäisen nefroottisen oireyhtymän tapauksia pääasiassa parantava.3, 29, 48, 49, 51, 57, 58, 86, 87 siirteen pitkän aikavälin elossaolo riippuu kuitenkin useista tekijöistä ennen ja jälkeen siirron, mukaan lukien riittävästä kasvusta siirteen vastaanottamiseksi ja hyvin tarkasta seurannasta ja hoidosta siirteen jälkeisessä varhaisessa vaiheessa, erityisesti siirteen verisuonitukoksista.

elämiseen liittyvä luovutus vanhemmalta edellyttää sellaisen siirteen vastaanottamista, jolla on heterotsygoottisuus aiheuttavaa mutaatiota varten (jos se on tunnistettu). Vaikka tähän liittyy teoreettisia huolenaiheita, käytännössä ei ole näyttöä heikommasta siirteen tuloksesta tai taudin “uusiutumisen” kehittymisestä potilailla, jotka saavat eloon liittyvän eikä kuolleen luovuttajan munuaisen.88 tarkempaa luovuttajageenianalyysiä ehdotetaan NPHS2-mutaatiossa, koska pR229Q-muunnos on suhteellisen yleinen (~4% populaatiosta) ja liittyy aikuisiän NS-alkuisiin yhdisteisiin heterotsygooteissa. Tässä tilanteessa olisi harkittava vaihtoehtoisen luovuttajan luovuttamista.

sairauden “uusiutumista” elinsiirron jälkeen on raportoitu, vaikka todellisuudessa kyse on erilaisen patofysiologian kehittymisestä. Osa potilaista, joilla on fin-major-mutaatio ja joilla ei esiinny normaalia nefriiniä, kehittää nefriinivasta-aineen, joka voi aiheuttaa proteinurian uusiutumista siirretylle potilaalle.89 tämä prosessi voi olla nopea elinsiirron jälkeen.Nämä potilaat vastaavat yleensä vasta-aineen puhdistumaan plasmanvaihdolla ja anti-CD20-vasta-aineella (esim.rituksimabi).

tulevaisuuden kehitysalueet

aikaisempia podosyyttimalleja on rajoittanut todella edustavan in vitro-rakokalvon puuttuminen. Uudet tekniikat kolmiulotteisissa soluviljelmissä ja” organoidin ” kehitys pitävät lupauksensa jatkuvalle mekanistiselle tutkimukselle.91,92

koska ymmärryksemme keskushermostoon liittyvistä geneettisistä permutaatioista kehittyy, saattaa tapahtua mukautettuja hoitoja, jotka heijastavat muiden geneettisten sairauksien, kuten kystisen fibroosin ja idiopaattisen juveniilin artriitin kehitystä. Esimerkiksi Piersonin oireyhtymän hiirimallit, joissa esiintyy GBM: n häiriöitä, ovat osoittautuneet soveltuviksi ihmisen lm-521: n laskimonsisäiseen hoitoon, mikä vähentää GBM: n vaurioita ja sitä seuraavaa proteiinihävikkiä.93

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.