Klotsapiini ja agranulosytoosi Espanjassa: onko meillä turvallisempi väestö? A 5-year haematologic follow-up | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (englanninkielinen Painos)

Johdanto

klotsapiini, toisen sukupolven psykoosilääke, on sopiva hoito refraktorista skitsofreniaa sairastaville potilaille, koska se on osoittautunut tehokkaammaksi kuin muut olemassa olevat psykoosilääkkeet, sekä tyypilliset että epätyypilliset.1-7 löydettiin vuonna 1958, se oli ensimmäinen epätyypillinen psykoosilääke,joka oli tehokas positiivisten ja negatiivisten skitsofreenisten oireiden hoidossa,8, 9, joka sen lisäksi, että se oli suotuisa ekstrapyramidaalisten haittavaikutusten suhteen, herätti suuria odotuksia tieteellisessä ja kliinisessä maailmassa tuolloin. Sen kehittäminen ja kaupallistaminen kuitenkin keskeytyi vuonna 1975, koska Suomessa oli tietoja potilaista, joille kehittyi agranulosytoosi klotsapiinin käytön aikana.8, 10, 11

myöhempinä vuosina tehtiin veriseurantatutkimuksia, joiden tulokset olivat kliinisesti suotuisat.7,12 Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi klotsapiinin käytön vuonna 1990 yksinomaisena hoitona resistenttiä skitsofreniaa sairastaville potilaille, jotka olisivat myös tiukan veriseurannan alaisia. Sen jälkeen klotsapiini otettiin asteittain uudelleen käyttöön vuonna 1993 terveysministeriön asettamilla tiukoilla ehdoilla.terveysministeriö vakuutti sen valvotun käytön rajoittamalla sen käyttöä ja valvomalla tarkasti valkosolujen erotusta ennen hoidon aloittamista, viikoittain ensimmäisten 18 viikon ajan ja kuukausittain sen jälkeen (viikuna. 1 ja 2).

Kuva 1.

valkosolujen määrä ensimmäisten 18 viikon aikana (n=231).

(0.12MT).

kuva 2.

18 viikkoa (n=231).

(0.28 MT).

agranulosytoosin ja neutropenian ilmaantuvuus vaihtelee huomattavasti riippuen näytteen koosta ja siitä, missä tutkimus on suoritettu.Seurantakohorteissa, joissa otoskoko oli suurempi, agranulosytoosin insidenssi oli noin 1% ja neutropenian insidenssi 3%.14-16 agranulosytoositapauksesta 95% ilmaantui ensimmäisten 6 hoitokuukauden aikana, ja riski oli vielä suurempi ensimmäisten 3 kuukauden aikana.Tarkka mekanismi, jolla klotsapiini indusoi agranulosytoosia, ei ole täysin selvä. On näyttöä siitä, että siihen liittyy immuunivälitteinen reaktio17 ja että tietyt tekijät, kuten tutkittujen väestöryhmien etnisyys ja ikä, voivat puuttua asiaan.14-16, 18-21 tajusimme, kuinka tärkeää tämä lääke on resistenttien potilaiden hoidossa ja kuinka vähän tietoa agranulosytoosin riskistä väestössämme on. Pyrkiessämme arvioimaan verenkuvan kehittymisen riskiä valmistelimme tämän Klotsapiiniklinikalla hoidettavien potilaiden kohortin mahdollisen 5 vuoden seurannan (taulukot 1 ja 2).

menetelmät ja materiaalit

tutkimuksessa on mukana kohortti potilaita, joita hoidetaan Barcelonan Hospital Clínicon neurotieteen instituutin Avohoidon Klotsapiiniklinikalla. Potilaat täyttivät ICD-10: n määrittelemät skitsofrenian, skitsoaffektiivisen häiriön tai psykoottisia oireita sisältävän kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosikriteerit. He aloittivat klotsapiinihoidon, koska he olivat resistenttejä aiemmalle psykoosilääkitykselle. Tämä resistenssi määritellään psykoottisten oireiden pysyvyydellä huolimatta peräkkäisistä 2 psykoosilääkkeen hoitoannoksista, jotka on annettu 6 kuukauden kuluessa toisistaan; tai myös sillä, että potilas ei siedä muiden psykoosilääkkeiden käyttöä vakavien haittavaikutusten tai hoitamattomien neurologisten reaktioiden (ekstrapyramidaalioireiden tai tardiivin dyskinesian) vuoksi.

näille potilaille tehtiin valkosolujen ja neutrofiilien absoluuttinen määrä nykysäännösten mukaan viikoittain ensimmäisten 18 hoitoviikon aikana ja sen jälkeen kuukausittain.

klotsapiinin ja norklotsapiinin pitoisuudet plasmassa määritettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografialla 112 potilaan alaryhmästä. Otimme tähän alaryhmään mukaan kaikki potilaat, jotka liittyivät tutkimukseen sen jälkeen, kun tekniikka oli saatavilla laboratoriossamme.

veriarviointien osalta otimme mukaan ottamisperusteeksi sen, että tapauksissa oli ollut vähintään 4 kuukauden seuranta keskuksessamme ja vähintään 24 kuukauden seuranta toisessa keskuksessa. Mukaan otettiin myös potilaat, jotka aloittivat klotsapiinihoidon ennen kuin seurantamenettelyä koskevat säännökset tulivat voimaan.22

tässä tutkimuksessa leukopenian, neutropenian ja agranulosytoosin määritelmät ovat kansainvälisesti hyväksyttyjä. Leukopenia määriteltiin siten, että valkosolujen määrä oli alle 3×109/L ja neutropenia oli neutrofiilien määrä välillä 0, 5×109/L-1, 5×109/L. agranulosytoosi määriteltiin granulosyyttien määräksi alle 0, 5×109/l. Vastaavasti neutrofiilien ja leukosytoosin määritelmät olivat neutrofiilien määrä alle 7, 5×109/L ja valkosolujen määrä alle 11, 5×109/L. Tässä tutkimuksessa aikakriteeriksi määriteltiin 3 peräkkäistä poikkeavaa laskua viikoittaisen seurannan aikana ja 2 kuukausittaisen seurannan aikana.

analysoitaessa neutrofiilien ja valkosolujen arvojen eroja tehdyissä määrityksissä ensimmäisestä mittauksesta seuraaviin mittauksiin käytettiin varianssianalyysiä toistuvissa mittauksissa. Niiden kohtien määrittämiseksi, joissa tapahtui merkittäviä eroja, koehenkilöiden sisällä oli apriorisia kontrasteja, jotka vertasivat kutakin määritystä alkuperäiseen.

tulokset

otokseen kuului 271 potilasta, joista 63, 5% oli miehiä. Keski-ikä oli 32,3 vuotta (keskihajonta 10,5) ja aikaväli oli 18,2-78,7 vuotta. Seurannan aikana klotsapiinia annettiin 25-600 mg/vrk. Keskimääräinen annos oli 227, 6 mg/vrk (SD 118, 7) ja mediaani 200 mg/vrk.

klotsapiinin ja norklotsapiinin pitoisuuksia plasmassa seurattiin kohortin 112 potilaan alaryhmässä, johon kuului 38 naista, joiden keskimääräinen annos oli 207, 6 mg/vrk, ja 74 miestä, joiden keskimääräinen annos oli 256 mg/vrk. Klotsapiinin pitoisuus plasmassa oli naisilla 239, 1 ng/ml ja norklotsapiinilla 138, 2 ng/ml ja miehillä 274, 7 ng/ml ja 166, 3 ng/ml.

niistä 231 tapauksesta, jotka päättyivät 18 ensimmäisen seurantaviikon aikana, 3 leukopeniatapausta (1, 3%), 7 neutropeniatapausta (3, 0%) eikä yhtään agranulosytoositapausta.

neutrofiilien ja valkosolujen määrän jyrkkä nousu ensimmäisten viikkojen aikana herätti huomiota. Lisäys oli suurimmillaan toisen ja kolmannen viikon välillä, ja näiden laskelmien ja peruslaskennan välillä oli merkittävä ero. Tämän jälkeen määrä alkoi vähitellen laskea, kunnes ero tuli merkitseväksi viimeisten 4 viikon aikana neutrofiilien osalta ja viimeisten 10 viikon aikana valkosolujen osalta.

seuraavien kahden seurantavuoden aikana tämä ero säilyi merkitsevänä (P

0.005 Pillain jäljityksen mukaan), vaikka määrät yleensä vakiintuivat. Kokonaisnäytteestä havaittiin yksi uusi leukopenia-ja neutropeniatapaus (n=120).

hematologiset määritykset seurattiin kuukausittain 5 vuoden ajan 69 potilaalla. Näiden vuosien aikana ei havaittu uusia leukopenia-tai neutropeniatapauksia, ja määrien käyrä pyrki tasoittumaan kohti rajoja.

kahdesta mainitusta tapauksesta päätimme keskeyttää hoidon yhdessä niistä pyrkiessämme pitämään neutrofiilien määrän alhaisena ja toisessa yksinkertaisten epileptisten kohtausten ilmaantumisen vuoksi.

Keskustelu

klotsapiinilla hoidettujen potilaiden kohortissa havaittiin 3%: n neutropenian esiintyvyys, joka keskittyi muutaman ensimmäisen seurantakuukauden aikana, mikä on yhtäpitävä muiden kirjoittajien julkaisemien tietojen kanssa.Yhdelläkään potilaalla ei esiintynyt agranulosytoosia.

suurimmalla osalla otokseen otetuista potilaista oli diagnosoitu resistentti psykoosi tai heillä oli esiintynyt merkittäviä muiden psykoosilääkkeiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia.

arviot resistentin skitsofrenian esiintyvyydestä vaihtelevat sen määritelmän mukaan, mutta arviolta viidenneksen ja kolmasosan skitsofreniapotilaista vaste psykoosilääkitykselle ei ole optimaalinen. Tämä vaatii huomiota, sillä huolimatta nykyisestä tieteellisestä todistusaineistosta klotsapiinin hyödyistä muihin psykoosilääkkeisiin verrattuna skitsofrenian hoidossa, tätä lääkettä käytetään edelleen liian vähän.24 Yhdysvalloissa klotsapiinireseptien osuus muihin psykoosilääkkeisiin verrattuna ei noussut 3,5 prosenttiin ajanjaksolla 2008-2009.25 italialaisessa otoksessa havaittu prosenttiluku oli 1,5.

klotsapiinin määräämistä näyttävät rajoittavan sen haittavaikutukset, kuten kuolaaminen, huimaus, ummetus ja muut oireet, jotka voivat mahdollisesti lisätä potilaiden sairastuvuutta ja kuolleisuutta, kuten metabolinen oireyhtymä, agranulosytoosi, sydänlihastulehdus, kardiomyopatia ja kohtauskynnyksen lasku. Lisäksi Tiihonen et al: n tuoreessa tutkimuksessa.27 (jossa tehtiin 10 vuoden seuranta suomalaiselle kohortille, jossa oli 66 881 skitsofreniadiagnoosin saanutta potilasta), tekijät päättelivät, että klotsapiinilla hoidetuilla potilailla oli pienin ennenaikaisen kuoleman riski verrattuna muita psykoosilääkkeitä käyttäneisiin ja säännöllisesti ilman psykoosilääkkeitä käyttäneisiin potilaisiin. Tämä suojaava vaikutus voi osittain välittyä itsemurhariskin vähenemisestä.28 kirjoittajat esittivät, että klotsapiinin käytön rajoitukset “ovat saattaneet aiheuttaa tuhansia ennenaikaisia kuolemia.”

klotsapiinihoidon keskeyttämistä vaikeuttaa se, että suurin osa klotsapiinihoitoa saavista potilaista on resistenttejä tai heillä on aiemmin ollut merkittäviä haittavaikutuksia muille psykoosilääkkeille. Monet lääkärit harkitsevat klotsapiinin käytön aloittamista uudelleen potilailla, joilla on aiemmin ollut neutropeniaa, huolimatta siitä, että siihen saattaa liittyä riski.29, 30

klotsapiini voi liittyä neutropeniaan sekä suoraan (kuten aiemmin tutkimme) että epäsuorasti. Esimerkkejä jälkimmäisistä ovat hyvänlaatuinen Etninen neutropenia, muiden samanaikaisesti annettujen lääkkeiden tai klotsapiinin yhteisvaikutuksen aiheuttamat haittavaikutukset ja lääketieteellinen samanaikaisuus.Neutropenian hoitoon näillä potilailla on kuvattu menetelmiä, kuten litiumin samanaikainen käyttö, granulopoieesia stimuloivien tekijöiden antaminen ja samanaikaisesti annettavien lääkkeiden järkevä hoito. Vaikka nämä hoidot antavatkin turvamarginaalin, niitä on käytetty vain harvoissa tapauksissa ja näytön taso on edelleen heikko.29,31,32

klotsapiinin käyttöön liittyvät protokollat ovat erittäin kalliita potilaalle ja terveydenhuoltopalveluille. Tämän lääkkeen tehokkuudesta ja turvallisuudesta sekä tämän tutkimuksen tuloksista on tämänhetkisen näytön perusteella aiheellista aloittaa klotsapiinin käyttöä ja seurantaa koskevien protokollien tarkistaminen ja niistä keskusteleminen. Kun otetaan huomioon suurempi riski, joka on keskittynyt 6 ensimmäisen hoitokuukauden aikana, ja agranulosytoosin riski ensimmäisen vuoden jälkeen–mikä on yhtä suuri kuin muiden lääkkeiden, joissa ei täsmennetä seurantaa–kannatamme viikoittaisen seurannan jatkamista ensimmäisten 18 viikon aikana, kuukausittaisen seurannan jatkamista koko ensimmäisen vuoden lopun ajan ja kahden kuukauden seurannan jatkamista sen jälkeen. Muutos voisi alentaa potilaan ja terveydenhuollon kustannuksia ja parantaa myös seurannan ja hoidon noudattamista.

eettiset vastuut ihmisten ja eläinten suojelu

kirjoittajat toteavat, että noudatetut menettelyt olivat kliinisen tutkimuksen eettisen komitean määräysten ja maailman Lääkäriliiton ja Helsingin julistuksen mukaisia.

tietojen luottamuksellisuus

kirjoittajat ilmoittavat noudattaneensa työkeskuksensa protokollia potilastietojen julkaisemisesta ja että kaikki tutkimukseen osallistuneet potilaat ovat saaneet riittävät tiedot ja antaneet kirjallisen suostumuksensa osallistua kyseiseen tutkimukseen.

oikeus yksityisyyteen ja tietoon perustuva suostumus

tekijöiden on täytynyt hankkia artikkelissa mainittujen potilaiden ja/tai koehenkilöiden tietoon perustuva suostumus. Kirjeenvaihdon laatijalla on oltava tämä asiakirja.

eturistiriita

Tri. Bernardo on saanut rahoitusta tutkimukseen ja/tai toiminut konsulttina ja / tai puhujana seuraavien yritysten järjestämissä toiminnoissa: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher ja Rovi.

tohtori Pons on toiminut konsulttina ja/tai puhujana seuraavissa yrityksissä: Janssen-Cilag ja Johnson & Johnson.