Nebulisoitu kolistiini Monilääkeresistentin Acinetobacter baumannii-bakteerin ja Pseudomonas aeruginosa-bakteerin aiheuttaman keuhkokuumeen hoidossa

Abstrakti

kaksikymmentäyksi monilääkeresistenttiä (MDR) Acinetobacter baumannii-bakteeria sairastavaa potilasta Pseudomonas aeruginosa-keuhkokuumetta hoidettiin Nebulisoidulla polymyksiini E: llä (kolistiini). Kliininen kokonaisvaste oli 57, 1% ja mikrobiologinen vaste 85, 7%. Nebulisoitu kolistiini voi olla kohtalaisen tehokas ja turvallinen MDR-keuhkokuumeen hoidossa. Sen rooli terapiassa edellyttää lisätutkimuksia vertailevissa tutkimuksissa.

viimeisen vuosikymmenen aikana monilääkeresistentit (MDR) gramnegatiiviset bakteerit ovat nousseet entistä suuremman huomion kohteeksi erityisesti teho-osastoilla olevien potilaiden kohdalla . Näiden MDR-taudinaiheuttajien virulenssi rajoittaa vakavasti elinkelpoisia hoitovaihtoehtoja. Polymyksiini E: tä (kolistiini) käytettiin ensimmäisen kerran 1960-luvulta 1980-luvun alkuun. Sen käyttö jäi kuitenkin pois suosiosta koetun lääkkeisiin liittyvän nefrotoksisuuden ja neurotoksisuuden vuoksi. Se on osoittanut erinomaista in vitro-aktiivisuutta monia aerobisia gramnegatiivisia basillilajeja vastaan, mukaan lukien MDR-taudinaiheuttajat. Polymyksiinien vaikutusmekanismi ei ole kovin selvä. Ne ovat kationisia pesuaineita ja niiden uskotaan vaikuttavan bakteerien solukalvojen fosfolipideihin, mikä johtaa lisääntyneeseen soluseinän läpäisevyyteen ja solukuolemaan . Nebulisoidun kolistiinin käyttö on rajoitettu ensisijaisesti kystistä fibroosia sairastaviin potilaisiin . Tällä hetkellä nebulisoidun kolistiinin kliinisestä hyödyllisyydestä yleisessä potilasryhmässä tiedetään vain vähän. Raportoimme kokemuksemme 21 potilaasta, jotka saivat nebulisoitua kolistiinia MDR-taudinaiheuttajien aiheuttaman sairaalakuumeen hoitoon.

menetelmät. Esitimme takautuvan katsauksen potilastietoihin sairaalassamme (Singapore General Hospital, Singapore), joilla oli sairaalakuumeinen keuhkokuume ja joita hoidettiin nebulisoidulla kolistiinilla. Potilaat tunnistettiin vertailemalla apteekin ja mikrobiologian laboratorion tietokantoja. Keuhkokuume diagnosoitiin uuden ja etenevän keuhkoinfiltraatin radiologisella löydöksellä ja vähintään kahdella seuraavista kliinisistä kriteereistä: lämpötila >38°C, leukosytoosi (määritelty leukosyyttien määräksi >10 000 solua/µL) tai leukopenia (määritelty leukosyyttien määräksi <4000 solua/µL) ja keuhkokuumeeseen viittaava kliininen näyttö (esim .märkivä keuhkoputki-eritteet ja hapetuksen väheneminen). Keuhkokuumetta pidettiin hengityskoneeseen liittyvänä, jos se puhkesi vähintään 48 tuntia kestäneen koneellisen ilmanvaihdon jälkeen ja jos infektiota ei katsottu inkuboituneen ennen koneellisen ilmanvaihdon aloittamista. Gramvärjäystä henkitorven aspiraateissa pidettiin merkittävänä, jos >25 neutrofiiliä ja ⩽10 epiteelisolua suuritehoista kenttää kohti oli. Lisäksi diagnoosi edellytti, että yskös-tai endotrakeaaliputkihengitysnäytteestä saatiin Acinetobacter baumannii-ja/tai Pseudomonas aeruginosa-kantoja, jotka olivat resistenttejä kaikille käytettävissä oleville systeemisille antibiooteille (β-laktaamit, kinolonit ja aminoglykosidit), polymyksiineja lukuun ottamatta. Sairauden vaikeusastetta arvioitiin Apache II-pisteytyksellä, joka määritettiin infektion alkaessa.

potilaiden piti saada nebulisoitua kolistiinihoitoa ⩾2 vuorokauden ajan, jotta potilaat voitiin arvioida. Ensisijainen tulos oli kliininen ja/tai mikrobiologinen paraneminen. Kliiniset tulokset luokiteltiin hoito -, parannus -, epäonnistuminen-tai epämääräisiksi . Ne arvioitiin hoidon lopettamisen tai sairaalasta kotiuttamisen yhteydessä sen mukaan, kumpi oli aikaisempi. Mikrobiologiset tulokset luokiteltiin eradikaatioon, oletettuun hävittämiseen, oletettuun pysyvyyteen tai epämääräisyyteen . Ne arvioitiin alkuperäiseltä infektioalueelta milloin tahansa hoidon aikana saatujen näytteiden viljelyn(mahdollisten) tulosten perusteella. Lisäksi arvioitiin seuraavia toissijaisia tuloksia: raakakuolleisuus (kokonaiskuolleisuus), kuolleisuus (keuhkokuumeeseen liittyvä kuolema), viivytyspäivien lukumäärä, valkosolujen määrän normalisointiin kuluneiden päivien lukumäärä, sairaalassa ja/tai teho-osastolla vietetyn ajan pituus ja lääkkeisiin liittyvien haittavaikutusten esiintyminen. Munuaisten toimintaa seurattiin päivittäin mittaamalla seerumin kreatiniinitaso. Akuutti munuaisten vajaatoiminta määriteltiin arvioidun kreatiniinipuhdistuman pienenemisenä 50%: lla hoidon alussa todettuun määrään verrattuna tai munuaisten toiminnan heikkenemisenä, joka vaati munuaiskorvaushoitoa.

tuloksia. Kesäkuun 1 päivän 2002 ja syyskuun 1 päivän 2004 välisenä aikana tunnistettiin 21 potilasta, jotka saivat nebulisoitua kolistiinisulfometaattia (Colomycin; Pharmax) MDR-gramnegatiivisten bakteerien aiheuttaman keuhkokuumeen hoitoon. Potilaat olivat eri etnisistä ryhmistä: 17 oli kiinalaisia, 3 malaijeja ja 1 Intialainen. Kolmella 21 potilaasta oli hengityskoneeseen liittyvä keuhkokuume. Potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet olivat taulukossa 1 Yhteenveto. Keuhkokuumeen aiheutti MDR A. baumannii 17 potilaalla ja MDR P. aeruginosa 4 potilaalla. Suurimmalla osalla potilaista (19: stä 21: stä) sumutetun kolistiinin annos oli 1 miljoona yksikköä (∼80 mg) kahdesti vuorokaudessa; 1 sairaalloisen lihavaa potilasta sai 1 miljoonaa yksikköä 3 kertaa vuorokaudessa ja 1 palovammapotilas sai 1 miljoonaa yksikköä 4 kertaa vuorokaudessa. Jokainen kolistiiniannos liuotettiin valmistajan ohjeiden mukaan 4 mL: aan normaalia suolaliuosta ja injektionesteisiin käytettävää vettä isotonisen liuoksen saamiseksi, ja jokainen annos sumutettiin heti käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen. Nebulisoidun kolistiinihoidon keston mediaani oli 14 päivää (vaihteluväli 2-36 päivää). Useimmat potilaat saivat myös systeemistä mikrobilääkitystä (esim.karbapeneemeja, piperasilliini-tatsobaktaamia, atstreonaamia, sulfametoksatsoli-trimetopriimia, vankomysiiniä ja/tai siprofloksasiinia) muihin infektiokohtiin, mutta mikään näistä lääkeaineista ei tehonnut eristettyyn MDR-taudinaiheuttajaan. Kukaan potilaista ei saanut samanaikaisesti parenteraalista kolistiinihoitoa.

21 potilaasta kahdeksallatoista (85, 7%) sai suotuisan vasteen nebulisoidulla kolistiinihoidolla; hoidon keston mediaani tässä ryhmässä oli 14 päivää (vaihteluväli 5-36 päivää). Sekä suotuisat kliiniset tulokset (kliininen paraneminen tai paraneminen) että suotuisat mikrobiologiset tulokset havaittiin 12 potilaalla (57.1%), ja suotuisa mikrobiologinen tulos havaittiin vain 6 muulla potilaalla. Niistä 18 potilaasta, joiden mikrobiologinen tulos oli suotuisa, 11: llä (61, 1%) oli dokumentoitu MDR-taudinaiheuttajan hävittäminen, ja loput 7 potilasta olettivat hävittämistä. Muut oleelliset tulokset on esitetty taulukossa 1.

mistä tahansa syystä johtuvia kuolemia esiintyi 10 potilaalla 21: stä, ja karkea kuolleisuus oli 46, 7%. Kuitenkin 7 MDR: n bakteerikeuhkokuumeesta parantunutta potilasta kuoli myöhemmin taustalla oleviin ja muihin sairauksiin (sydäninfarkti 2 potilaalla; nekrotisoiva faskiitti 1 potilaalla; pitkälle edennyt paksusuolen syöpä 1 potilaalla; ja multiorgan-vajaatoiminta, joka on seurausta sepsiksestä mutta joka ei liity MDR: n bakteerikeuhkokuumeeseen, jota tarkasteltiin 3 potilaalla). Kolmella potilaalla kuoleman katsottiin liittyvän MDR: n bakteerikeuhkokuumeeseen, ja kuolleisuus oli 14, 3%. Suurin osa potilaista sieti nebulisoitua kolistiinihoitoa hyvin. Kahdella potilaalla oli taustalla munuaissairaus, mutta kaikkien potilaiden munuaistoiminta ennen nebulisoidun kolistiinihoidon aloittamista ja sen päätyttyä ei eronnut merkittävästi (ts. arvioitu kreatiniinipuhdistuma väheni <50% verrattuna hoidon alussa todettuun määrään. Neurotoksisuuden oireita (esim.kasvojen parestesia, huimaus, epäselvä puhe tai sekavuus) ei havaittu kliinisesti päivittäisissä lääkärintarkastuksissa. Yksi potilas kärsi bronkospasmista, joka todennäköisesti liittyi nebulisoituun kolistiinihoitoon, mikä parani, kun kolistiinihoito lopetettiin ja oireenmukainen hoito aloitettiin nebulisoidulla albuterolilla.

Keskustelu. Monilääkeresistenssin yleisyys gramnegatiivisten bakteerien keskuudessa kasvaa hälyttävää vauhtia, mikä tekee monista mikrobilääkkeistä tehottomia. Viime aikoina on herännyt paljon kiinnostusta polymyksiini E: n ja polymyksiini B: n käyttöön MDR-gramnegatiivisten infektioiden hoidossa . Huolimatta siitä, että satunnaistetuista, kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot tehosta ja turvallisuudesta puuttuvat, näitä lääkeaineita on suositeltu käyttökelpoisina hoitovaihtoehtoina MDR: n sairaalapneumoniaan ja MDR: n hengityskoneeseen liittyvään keuhkokuumeeseen aikuisilla .

suurin osa julkaistuista kokemuksista kolistiinin käytöstä keuhkokuumeen hoitoon on liittynyt parenteraaliseen antoon. Levin ym. raportoivat kokemuksensa 60 potilaasta, joilla oli MDR P. aeruginosa-ja MDR A. baumannii-bakteerien aiheuttamia sairaalainfektioita. Kaiken kaikkiaan suotuisa tulos havaittiin 58%: lla potilaista. He havaitsivat kuitenkin paljon vähemmän suotuisan tuloksen (25%) keuhkokuumepotilaiden keskuudessa. Syytä huonompaan lopputulokseen tässä kohortissa ei ole erityisesti tutkittu, mutta se on saattanut tapahtua, koska parenteraalisesti annetulla kolistiinilla saavutettiin riittämättömät pitoisuudet keuhkoparenkyymin epiteelikudosnesteessä. Lisäksi munuaisten toimintahäiriön raportoitiin toistuvasti olevan laskimonsisäiseen kolistiinihoitoon liittyvä merkittävä haittavaikutus . Näiden havaintojen perusteella nebulisoitua kolistiinia pidettiin järkevänä vaihtoehtona hoidolle, systeemisen altistuksen minimoimiseksi ja kolistiinihoidon hyöty-riskisuhteen optimoimiseksi.

nebulisoidun kolistiinin käytöstä on anekdotaalisia raportteja 3 potilaalla ja 8 potilaalla . Tutkimuksemme on tietojemme mukaan tähän mennessä laajin tapaussarja, joka todistaa nebulisoidun kolistiinihoidon tehokkuuden ja turvallisuuden yleisessä potilasryhmässä. Aiempien havaintojen mukaisesti havaitsimme kohtuullisen tyydyttävän kliinisen ja / tai mikrobiologisen vasteen suurimmalla osalla potilaista, joita ei muuten voitu hoitaa käytettävissä olevilla mikrobilääkkeillä. Lisäksi emme havainneet merkittävää munuaisten toimintahäiriötä, joka liittyi nebulisoituun kolistiinihoitoon. Vaikka suotuisa mikrobiologinen vaste havaittiin 18 potilaalla, suotuisa kliininen vaste havaittiin vain 12 potilaalla. Muilla 6 potilaalla kuume, leukosytoosi tai rintakehän röntgenkuvauslöydökset eivät korjaantuneet tai parantuneet; syynä voivat olla perussairaudet ja/tai samanaikaiset infektiot muiden sekoittavien patogeenien kanssa, jotka eivät ole herkkiä kolistiinille (esim.metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus).

tajusimme, että nebulisoidun kolistiinihoidon todellista tehoa ei voitu tarkasti arvioida kontrolliryhmän puuttumisen vuoksi. Kuten kaikissa retrospektiivisissä tutkimuksissa, myös dokumentoidun mikrobiologisen hävittämisen, leukosytoosin normalisoinnin ja viivyttelyn päivien määrä riippui näytteenottotiheydestä. Lisäksi havaitut kliiniset tulokset (esim.leukosytoosin normalisoituminen ja defervesenssi) olivat riippuvaisia muista samanaikaisista infektioprosesseista. Siitä huolimatta kokemuksemme vahvistaa aiemmat tapausraportit, että sumutettu kolistiini saattaa olla käyttökelpoinen hoitovaihtoehto MDR-gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamaan keuhkokuumeeseen. Se tukee myös sairaalakeuhkokuumeen hoitoa koskevien ohjeiden suosituksia . Suuremmat prospektiiviset kliiniset tutkimukset ovat tarpeen nebulisoidun kolistiinihoidon tehon ja turvallisuuden vahvistamiseksi.

kuittaukset

mahdolliset eturistiriidat. VT. on saanut rajoittamattomia tutkimusapurahoja AstraZeneca – yhtiöltä ja puhuvia honoraria Elan Pharmaceuticalsilta. Kaikki muut kirjoittajat: ei ristiriitoja.