neljäs matka ja viimeiset vuodet
talvi ja kevät 1501-02 olivat tavattoman kiireisiä. Neljä valittua laivaa ostettiin, asennettiin ja miehitettiin, ja tuolloin kirjoitettiin noin 20 Kolumbuksen jäljellä olevaa kirjettä ja muistiota, joista monet puolustivat Bobadillan syytöksiä ja toiset vaativat vielä kovemmin maallisen paratiisin läheisyyttä ja tarvetta vallata Jerusalem takaisin. Kolumbus alkoi kutsua itseään kirjeissään “Christbeareriksi” ja käyttää outoa ja mystistä allekirjoitusta, jota ei koskaan selitetty tyydyttävästi. Hän alkoi myös kaikki nämä ajatukset ja paineet mielessään koota erioikeuksien kirjaansa, joka puolustaa Kolumbuksen perheen arvonimiä ja taloudellisia vaatimuksia, sekä apokalyptistä profetioiden kirjaansa, joka sisältää useita raamatunkohtia. Ensimmäinen kooste tuntuu kummalliselta seuralaiselta toiselle, mutta silti molemmat liittyivät amiraalin omassa mielessä läheisesti toisiinsa. Hän vaikuttaa olleen varma siitä, että hänen tehtävänsä oli Jumalan ohjaama. Niinpä hänen hengellisten pyrkimystensä ylevyys lisääntyi, kun hänen henkilökohtaisiin pyrkimyksiinsä kohdistuneet uhat lisääntyivät. Kaikkien näiden ponnistelujen ja vaarojen keskellä Kolumbus lähti Cádizista neljännelle matkalleen 9. toukokuuta 1502.
Kolumbuksen hallitsijat olivat menettäneet suuren osan luottamuksestaan häneen, ja on paljon sellaista, mikä viittaa siihen, että sääli sekoittui toivoon heidän tuessaan. Hänen neljä laivaansa olivat jyrkässä ristiriidassa kuvernööri Ovandolle myönnettyjen 30 aluksen kanssa. Hänen sairautensa pahenivat, eikä vihamielisyys hänen hallintoaan kohtaan Hispaniolassa laantunut. Niinpä Ferdinand ja Isabella kielsivät häntä palaamasta sinne. Hänen oli sen sijaan määrä jatkaa keskeytynyttä tutkimusmatkaansa etelään “toiseen maailmaan”, jonka hän oli löytänyt kolmannella matkallaan, ja etsiä erityisesti kultaa ja salmea Intiaan. Kolumbus odotti tapaavansa portugalilaisen merenkulkijan Vasco da Gaman idässä, ja hallitsijat ohjeistivat häntä sopivasta kohteliaasta käytöksestä tällaista tapaamista varten—mikä oli ehkä myös merkki siitä, etteivät he täysin luottaneet häneen. He olivat oikeassa. Hän lähti Gran Canariasta toukokuun 25. päivän iltana, laskeutui Martiniquelle 15. kesäkuuta (tähän mennessä nopeimman ylityksen jälkeen) ja vaati 29.kesäkuuta pääsyä Hispaniolan Santo Domingoon. Vasta kun Ovando oli kieltänyt pääsyn maahan, hän purjehti länteen ja etelään. Hän tutki heinäkuusta syyskuuhun 1502 Jamaikan rannikkoa, Kuuban etelärannikkoa, Hondurasia ja Nicaraguan Moskiittorannikkoa. Hänen Karibian transnavigointinsa, joka vei hänet Bonaccan saarelle Hondurasin niemen edustalla 30. heinäkuuta, ansaitsee tulla rinnastetuksi Atlantin ylityksen vaikeuteen, ja amiraali oli oikeutetusti ylpeä siitä. Laivasto jatkoi matkaansa etelään pitkin Costa Ricaa. Kolumbus etsi jatkuvasti salmea ja purjehti lokakuussa Panamassa sijaitsevan Chiriquín laguunin ympäri; sitten etsiessään kultaa hän tutki Panaman veraguan (Veraguas) aluetta huonossa säässä. Amiraali yritti helmikuussa 1503 perustaa kauppa-aseman Santa María de Beléniin Belénin (Betlehem) rannalle Bartholomeus Kolumbuksen johdolla. Kuitenkin intiaanien vastarinta ja hänen laivojensa huono kunto (joista vain kaksi oli jäljellä, pelokkaasti piilossa laivamatojen) sai hänet kääntymään takaisin Hispaniolaan. Tällä matkalla katastrofi iski jälleen. Vastoin Kolumbuksen parempaa harkintakykyä hänen lentäjänsä käänsivät laivaston liian aikaisin pohjoiseen. Alukset eivät päässeet perille ja ne jouduttiin rantaamaan Jamaikan rannikolle. Kesäkuussa 1503 Kolumbus miehistöineen oli haaksirikkoutunut.
Kolumbus oli toivonut, kuten hän sanoi hallitsijoilleen, että “rankka ja hankala matkani saattaa vielä osoittautua jaloimmaksi”; se oli itse asiassa kaikista suurin pettymys ja epäonnisin. Tutkimusmatkoillaan laivasto oli jättänyt löytämättä Tyynenmeren (Panaman kannaksen poikki) eikä onnistunut saamaan yhteyttä Jukatanin Mayoihin kapeimmilla reunamilla. Kaksi miehistä—Diego Méndez ja Bartolomeo Fieschi, haaksirikkoutuneiden La Capitana—ja Vizcaíno-laivojen kapteenit-lähtivät heinäkuun 17.päivän tienoilla kanootilla hakemaan apua Haaksirikkoutuneille. vaikka he onnistuivat kulkemaan 720 kilometrin matkan avomerellä Hispaniolaan, Ovando ei kiirehtinyt toimittamaan apua. Sillä välin amiraali osoitti jälleen terävänäköisyytensä ennustamalla tähtitieteellisistä pöydistään oikein kuunpimennyksen, jolloin paikalliset kansat pelästyivät antamaan ruokaa; pelastajat saapuivat kuitenkin vasta kesäkuussa 1504, ja Kolumbus miehineen pääsi Hispaniolaan vasta 13. elokuuta samana vuonna. 7. marraskuuta hän purjehti takaisin Sanlúcariin ja huomasi, että kuningatar Isabella, hänen tärkein tukijansa, oli tehnyt tahtonsa ja oli kuolemaisillaan.
Kolumbus väitti aina löytäneensä aidot intiaanit ja Cathayn, vaikka todisteet olivat lisääntyneet. Ehkä hän aidosti uskoi olleensa siellä; joka tapauksessa hänen kielteisyytensä “Uudesta maailmasta” haittasi hänen jaloutta ja varallisuutta koskevia tavoitteitaan ja kolhi hänen myöhempää mainettaan. Kolumbus oli ollut kaukana hänen seuralaisensa ja aikeissa siirtolaiset, ja hän oli ollut huono tuomari tavoitteita, ja ehkä epäonnistumisia, jotka purjehtivat hänen kanssaan. Tämä yhdistelmä osoittautui vahingolliseksi lähes kaikille hänen toiveilleen. Olisi kuitenkin väärin olettaa, että Kolumbus olisi viettänyt kaksi viimeistä vuottaan kokonaan sairaudessa, köyhyydessä ja unohduksessa. Hänen poikansa Diego oli hyvissä asemissa hovissa, ja amiraali itse asui Sevillassa jonkinlaiseen tyyliin. Hänen vuonna 1493 takaamansa” kymmenesosa ” Hispaniolan kullankaivajista toi hänelle huomattavia tuloja (joita vastaan hänen genovalaiset pankkiirinsa antoivat hänen käyttää), ja yksi harvoista laivoista, jotka pelastuivat Hirmumyrskyltä Hispaniolan edustalla vuonna 1502 (jossa Bobadilla itse upposi), oli Kolumbuksen kultaa kuljettanut alus. Hän tunsi kuitenkin joutuneensa hyväksikäytetyksi ja vajavaiseksi, ja nämä vuodet olivat pilalla sekä hänelle että kuningas Ferdinandille, koska hän vaati jatkuvasti oikaisua. Kolumbus seurasi hovia Segoviasta Salamancaan ja Valladolidiin yrittäen saada yleisöä. Hän tiesi elämänsä lähestyvän loppuaan, ja elokuussa 1505 hän alkoi muuttaa testamenttiaan. Hän kuoli 20. toukokuuta 1506. Ensin hänet laskettiin Fransiskaanimunkkiin Valladolidiin, sitten hänet vietiin Sevillan Karthusilaiseen las Cuevasin luostariin perustettuun suvun mausoleumiin. Vuonna 1542 Kolumbuksen luut laskettiin poikansa Diegon tahdosta hänen omiensa kanssa Hispaniolan (nykyisen Dominikaanisen tasavallan) Santo Domingon katedraalissa. Espanjan luovutettua Hispaniolan Ranskalle jäännökset siirrettiin Havannaan Kuubaan vuonna 1795 ja palautettiin Sevillaan vuonna 1898. Vuonna 1877 Santo Domingossa sijaitsevan katedraalin työntekijät väittivät kuitenkin löytäneensä toisen luusarjan, joka oli merkitty Kolumbuksen luiksi. Vuodesta 1992 lähtien nämä luut on haudattu Columbuksen majakkaan (Faro a Colón).
