Étude des Complexes de Transfert de Charge Formés entre la Mirtazapine et Certains Accepteurs

Résumé

Les complexes de transfert de charge (CTC) de la mirtazapine avec le tétracyanoéthylène (TCNE), la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ) et le tétracyanoquinodiméthane (TCNQ) ont été étudiés par spectrophotométrie dans dichlorométhane à température ambiante. Les stoechiométries des complexes ont été trouvées à un rapport de 1:1 par la méthode de Job entre la mirtazapine et les accepteurs. Les constantes d’équilibre et les paramètres thermodynamiques des complexes ont été déterminés par les équations de Benesi-Hildebrand et Van’t Hoff. La mirtazapine sous forme pure et posologique a été appliquée dans cette étude. Les résultats indiquent que les constantes de formation des complexes dépendent de la nature des accepteurs d’électrons et du donneur. Et les études spectrales des complexes ont également été déterminées par spectroscopie FT-IR et RMN.

1. Introduction

La mirtazapine (1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-méthylpyrazinopyridobenzazépine) est le groupe pipérazino-azépine du composé qui a des effets thérapeutiques antidépresseurs. C’est un antidépresseur tétracyclique noradrénergique et sérotoninergique spécifique qui agit comme antagoniste des autorécepteurs α2-adrénergiques présynaptiques centraux et des hétérorécepteurs ainsi qu’un antagoniste puissant des récepteurs postsynaptiques 5-HT2 et 5-HT3. Il provoque également apparemment une activation nette des récepteurs 5-HT1A principalement. De plus, la mirtazapine est un agent antihistaminergique avec une forte affinité pour les récepteurs H1 de l’histamine et manifeste une très faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques, et la structure chimique de la mirtazapine est illustrée dans le schéma 1.

La complexation par transfert de charge est un phénomène important dans le processus de transfert d’énergie biochimique et bioélectrochimique. Les interactions donneur-accepteur d’électrons ont été largement étudiées par spectrophotométrie dans la détermination du médicament sur la base de la formation de complexes CT avec certains accepteurs π. Les interactions des complexes de transfert de charge sont bien connues dans de nombreuses réactions chimiques telles que l’addition, la substitution et la condensation. Les interactions moléculaires entre donneurs et accepteurs d’électrons sont généralement associées à la formation de complexes de transfert de charge intensément colorés, qui absorbent le rayonnement dans la région visible. Les interactions CT donneur-accepteur d’électrons sont également importantes dans le domaine du mécanisme de liaison médicament-récepteur, dans le stockage de l’énergie solaire et en chimie de surface ainsi que dans de nombreux domaines biologiques. D’autre part, les réactions CT des accepteurs π ont été utilisées avec succès dans l’analyse pharmaceutique et les propriétés optiques non linéaires.

Dans le prolongement de nos études sur les conplexes à transfert de charge, cet article rapporte une méthode spectrophotométrique simple, directe et sensible pour la détermination de la mirtazapine avec certains accepteurs π tels que le TCNE, le DDQ et le TCNQ. La mirtazapine a été utilisée comme médicament à la fois sous forme posologique et sous forme pure. Les stoechiométries, les constantes d’équilibre et les paramètres thermodynamiques des complexes ont été déterminés. De plus, le CTC des accepteurs de la mirtazapine-π a été déterminé par spectroscopie FT-IR et RMN.

2. Expérimental

2.1. Matériaux et mesures spectrales

Les matériaux utilisés dans cette étude ont été obtenus auprès de fournisseurs locaux; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), comprimés de mirtazapine (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Turquie). Le dichlorométhane (Merck) a été redistillé avant utilisation. Tous les réactifs de laboratoire ont été fraîchement préparés.

Les spectres d’absorption électronique ont été enregistrés dans la région 900-200 nm à l’aide du spectrophotomètre UV-Vis Shimadzu 2401 avec une cellule de quartz de longueur de trajet de 1,0 cm. Les spectres infrarouges des complexes isolés et des réactifs ont été mesurés sous forme d’échantillon solide sur le modèle Shimadzu IR Prestige 21 FT-IR. Les spectres 1HNMR ont été obtenus par Varian 300 MHz Infinity Plus en utilisant CDCl3 comme solvant.

2.2. Préparation de Solutions standard

2.2.1. Accepteurs

Une solution mère d’accepteurs à une concentration de 1 × 10-2 M a été préparée dans différents flacons volumétriques en dissolvant 12,8, 22,7, 20,4 mg de poudre de TCNE, de DDQ et de TCNQ pesée avec précision dans du dichlorométhane et en constituant jusqu’à 10 mL avec le même solvant.

2.2.2. Mirtazapine

Une solution étalon de mirtazapine a été préparée en dissolvant 26,5 mg de mirtazapine pure dans une fiole jaugée de 10 mL à l’aide de dichlorométhane.

2.2.3. Spectres d’absorption

Un volume de 2 mL de mirtazapine et d’accepteurs ont été balayés séparément à l’aide d’un spectrophotomètre UV-Vis jusqu’à leur longueur d’onde d’absorption maximale. Lorsque 2 mL de solution acceptrice et 2 mL de solution donneuse ont été mélangés, un complexe de transfert de charge de couleur s’est formé. La longueur d’onde d’absorption maximale de la solution résultante a été déterminée par le spectrophotomètre.

2.3. Les stoechiométries des complexes

La méthode des variations continues de Job a été utilisée pour déterminer les stoechiométries des complexes. Des solutions maîtresses de concentrations équimolaires du médicament et de l’accepteur dans le dichlorométhane ont été utilisées dans cette expérience. On fait varier alternativement des aliquotes des solutions de 0,2 à 0,8 mL pour que les solutions donneuses et acceptrices maintiennent le volume total à 1 mL dans la cuvette à l’aide d’une pipette de 1 mL. Les absorbances moyennes ont été obtenues à partir de trois essais sur le même échantillon et les valeurs moyennes à 790-800 nm ont été soustraites des valeurs moyennes aux maxima. Le complexe pour chaque mélange réactionnel a été maintenu à 10 minutes à température ambiante pour former des complexes stables avant balayage.

2.4. Détermination des constantes d’équilibre

L’équation de Benesi-Hildebrand a été utilisée pour la détermination des constantes d’équilibre des complexes. 0,53 mg de mirtazapine ont été pesés dans la cuvette et ajoutés dans 2 mL de solution acceptrice 3 × 10-4 M. Ensuite, à chaque fois, 0,2 mL de solution acceptrice 3 × 10-4 M a été ajouté en cuvette et des valeurs d’absorption ont été obtenues aux longueurs d’onde indiquées. Après avoir ajouté à chaque fois, attendu 10 min pour obtenir un complexe stable. Le spectre UV-Vis a été mesuré après chaque ajout de 0,2 mL de solution. Environ 10 dilutions ont été effectuées avec chaque échantillon.

2.5. Constantes thermodynamiques

Les constantes thermodynamiques des complexes entre donneur et accepteur ont été déterminées par l’équation de Van’t Hoff. 1,5 mL de mirtazapine 10-2 M et 1,5 mL de 10-2 M d’accepteur de la solution mère ont été mélangés et des absorbances ont été obtenues aux cinq températures différentes telles que 7, 14, 21, 28 et 35 °C. Les paramètres thermodynamiques (, et) ont été calculés en traçant ln) versus 1/T (°K).

2.6. Les comprimés de Mirtazapine

Quarante comprimés de Remeron ont été finement réduits en poudre et une quantité équivalente à 40 mg de mirtazapine a été pesée avec précision. Transféré dans un bécher contenant 10 mL de dichlorométhane et agité pendant un moment pour dissoudre le médicament. Ensuite, la solution a été filtrée sur la fiole jaugée de 10 mL et remplie de dichlorométhane pour fournir une solution théorique de mirtazapine à 10-2 M. 2 mL de solution acceptrice ont été ajoutés à 2 mL de solution médicamenteuse. L’absorbance a été déterminée à 418, 708 et 850 nm avec TCNE, DDQ et TCNQ, respectivement.

3. Résultats et discussion

Les spectres d’absorption des solutions contenant ensemble donneur et accepteurs présentent de nouvelles absorptions à une longueur d’onde plus longue que les donneurs (λ< 350 nm) ou les accepteurs (0 nm) seuls.

Une solution de TCNE, de DDQ et de TCNQ dans le dichlorométhane avait une couleur crème, orange et vert jaunâtre avec la longueur d’onde maximale inférieure à 450 nm, respectivement. Des couleurs jaune, rouge brique et vert foncé ont été obtenues sur l’interaction de solutions acceptrices de TCNE, de DDQ et de TCNQ, respectivement. La solution incolore de mirtazapine dans le dichlorométhane a été changée en solution colorée, et elle mentionne une formation de complexe de transfert de charge. Le balayage du complexe dans la plage visible entre 400 et 900 nm a montré les pics maximaux à 418, 708 et 850 nm, respectivement, et les spectres sont représentés sur la figure 1.

Figure 1

La Mirtazapine (1) et les complexes de transfert de charge de la mirtazapine avec le TCNE(2), le DDQ(3) et le TCNQ(4) dans le dichlorométhane à 21 °C.

Pendant la complexation, des transitions de transfert de charge se produisent avec l’excitation d’un électron d’HOMO du donneur à LUMO de l’accepteur. Ceci est représenté schématiquement dans le schéma 2 dans lequel représente l’énergie des transitions CT. La transition CT à la plus basse énergie impliquera la promotion d’un électron résidant dans l’orbitale moléculaire haute occupée (HOMO) du donneur vers l’accepteur comme indiqué pour. Des transitions de transfert de charge impliquant des électrons dans des orbitales à plus basse énergie sont également possibles et entraîneraient des transitions CT à plus haute énergie comme indiqué.

Les interactions entre la mirtazapine et les accepteurs π donnent des transitions -π* et forment des paires d’ions radicaux, tels que des cations radicaux et des anions radicaux. La réaction de transition par transfert de charge est représentée dans le schéma 3.

Les stoechiométries de la formation complexe ont été déterminées par la méthode de variation continue de Job et indiquées comme un rapport de 1:1 illustré à la figure 2.

Figure 2

Le tracé de la méthode de Job pour la mirtazapine avec TCNE(+), DDQ (Δ) et TCNQ (Ο).

Les valeurs des constantes de formation () et du coefficient d’extinction molaire () des complexes CT de la mirtazapine-π-accepteurs (TCNE, DDQ, TCNQ) ont été étudiées dans le dichlorométhane à 21 °C. L’équation de Benesi-Hildebrand a été utilisée pour les calculs et indiquée ci-dessous : où est la concentration du donneur; est la concentration de l’accepteur ; ABS est l’absorbance du complexe ; est l’absorptivité molaire du complexe ; est la constante d’association du complexe.

Des droites ont été obtenues (Figure 3) en traçant les valeurs /ABS versus 1/ et les résultats présentés dans le tableau 1 ont révélé que les valeurs des complexes de transfert de charge avec TCNQ sont supérieures aux valeurs correspondantes avec TCNE et DDQ. Ceci est compatible avec la diminution de l’affinité électronique du TCNE par rapport au DDQ. D’autre part, les résultats indiquent que la capacité d’acceptation des électrons de TCNQ est supérieure à celle de DDQ et que la capacité d’acceptation des électrons de DDQ est également supérieure à celle de TCNE. TCNQ possède quatre groupes électroextracteurs forts en conjugaison avec un cycle aromatique qui provoque une délocalisation élevée conduisant à une augmentation de l’acidité de lewis de l’accepteur. Les résultats sont compatibles avec la littérature.

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

Les paramètres thermodynamiques (,) des complexes CT de la mirtazapine avec le TCNE, le TCNQ et le DDQ ont été déterminés à partir des équations de Van’t Hoff et de Beer-Lambert.La pente du tracé a été utilisée pour calculer les enthalpies () et les entropies relatives () à partir de l’interception du tracé et illustrée à la figure 4.

Figure 4

Diagramme de Van’t Hoff pour la mirtazapine avec TCNE (+), DDQ(Δ) et TCNQ (Ο) à 7, 14, 21, 28 et 35 °C.

les valeurs des complexes ont été calculées à partir de l’énergie libre de formation de Gibbs selon l’équation donnée ci−dessous: où est l’énergie libre des complexes à transfert de charge;, la constante de gaz (1,987 cal mol – 1 ° C);, la température en degrés Kelvin;, la constante d’association des complexes donneur−accepteur (Lmol-1). Les valeurs , , et des complexes sont données dans le tableau 2.

Les résultats obtenus révèlent que le processus de formation du complexe CT est exothermique et spontané. Il y a un bon accord avec les valeurs de la littérature des constantes. En augmentant l’affinité électronique des accepteurs, les valeurs des constantes augmentent.

Les spectres infrarouges du donneur d’électrons (mirtazapine) et de ses complexes CT avec des accepteurs utilisant tels que TCNE, DDQ et TCNQ sont représentés à la figure 5. Dans les spectres des complexes CT, chaque spectre montre presque les principales bandes caractéristiques du donneur et de l’accepteur dans chaque cas. Cette observation soutient fortement la formation des interactions CT entre donneur et accepteurs. Cependant, les bandes du donneur et des accepteurs dans ces complexes révèlent de petits décalages à la fois des intensités de bande et des valeurs du nombre d’ondes par rapport à celles des molécules libres. Ceci est normal en raison des changements attendus des symétries moléculaires et des structures électroniques des réactifs lors de la complexation. Par exemple, les vibrations ν(CN) de TCNE seul sont observées comme un triplet à 2262, 2229 et 2214 cm−1 et les vibrations ν (CN) de DDQ et TCNQ seuls sont observées à 2223 cm−1 et 2234 cm−1, respectivement. Ces vibrations se produisent à 2196, 2210 et 2193 cm-1 après complexation par la mirtazapine-TCNE, la mirtazapine-DDQ et la mirtazapine-TCNQ, respectivement. Des changements similaires sont également observés pour les vibrations ν (C = C) pour chaque accepteur π (TCNE, DDQ et TCNQ) lors de la complexation. Le ν(C = C) de TCNE seul est de 1502 cm−1 décalé à 1565 cm−1 lors de la complexation et les vibrations ν(C = C) après complexation par DDQ et TCNQ ont été décalées de 1686 à 1565 cm−1 et de 1626 à 1541 cm−1, respectivement. Les changements des valeurs du nombre d’ondes lors de la complexation sont clairement associés au fait que le don d’électrons de la mirtazapine devrait aller aux orbitales π* vides des accepteurs. Le même genre de résultats, tels que le décalage des valeurs du nombre d’ondes après complexation, ont été observés dans la littérature.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

Les spectres 1HNMR du donneur d’électrons (mirtazapine) et de ses complexes CT avec des accepteurs utilisant tels que TCNE, DDQ et TCNQ sont illustrés à la figure 6. 1 MNMR de mirtazapine et des complexes CT formés ont été réalisés dans CDCl3. Le spectre 1HNMR de la mirtazapine montre le proton en C14b du cycle pipérazine de la mirtazapine à δ 3,38 ppm sous forme de dublet. Dans le spectre 1HNMR du complexe mirtazapine-TCNE, le pic a été décalé à δ 3,97 ppm sous forme de dublet. Le spectre 1HNMR du complexe mirtazapine-DDQ, le pic a été trouvé à δ 4,05 ppm sous forme de dublet. De même, le spectre 1HNMR de la mirtazapine montre des protons de méthylène sur C10 du cycle azépine dans la structure de la mirtazapine à δ 4,54-4,49 et 4,36-4,32 ppm sous forme de dublet-dublet. Dans le spectre 1HNMR du complexe mirtazapine-TCNE, ces pics ont été trouvés entre δ 4,56 et 4,46 ppm l’un dans l’autre. En étudiant le spectre 1HNMR du complexe mirtazapine-DDQ, ces pics ont été trouvés à δ 4,87-4,91 et 4,42-4,46 ppm sous forme de dublet-dublet. Le spectre 1HNMR du complexe mirtazapine-TCNQ montre des résultats similaires. De même, les pics d’autres protons de méthylène sont décalés dans le champ vers des valeurs ppm plus élevées et cela confirme clairement que des complexes de transfert de charge se sont formés.

Figure 6

Spectres 1HNMR de la mirtazapine (a), du complexe CT mirtazapine-TCNE (b), du complexe CT mirtazapine-DDQ (c), du complexe CT mirtazapine-TCNQ (d).

4. Conclusions

En conclusion, les méthodes spectroscopiques ont l’avantage d’être simples, sensibles, précises et adaptées à l’analyse de routine en laboratoire. Les méthodes utilisées ici sont des réactions en une seule étape et un solvant unique. Le dichlorométhane a été utilisé ici comme solvant pour éviter toute interaction du solvant avec le donneur et les accepteurs. Les méthodes peuvent être utilisées en tant que méthodes générales pour la détermination spectrophotométrique de médicaments en poudre en vrac et dans des formulations commerciales.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Ce travail a été soutenu par la Fondation de la Recherche scientifique de l’Université Sakarya (Projet no. BAP 2010-02-04-013). Les auteurs remercient la société pharmaceutique Santa Farma pour les comprimés de mirtazapine comme Remeron Drage.