Évaluation du test de suppression de la clonidine dans le diagnostic du phéochromocytome
Chez la majorité des patients présentant des signes et symptômes typiques du phéochromocytome, la démonstration de taux nettement accrus de catécholamines plasmatiques ou urinaires et de leurs métabolites suggère fortement la présence d’un phéochromocytome. Les preuves montrent qu’en l’absence de conditions pouvant provoquer un stress important, la noradrénaline plasmatique plus l’adrénaline > 11.82 nmol l-1 (2000 ng l-1) est le diagnostic d’un phéochromocytome.9, 13 Six des 15 patients atteints de phéochromocytome remplissaient ce critère, alors que les 41 patients sans phéochromocytome ne l’ont pas fait.
Lorsque les tests biochimiques sont équivoques, il est nécessaire de distinguer les patients présentant une augmentation limite des catécholamines de ceux présentant un phéochromocytome sous-jacent. Avant d’utiliser des tests supplémentaires, il faut tenir compte des causes possibles des résultats faussement positifs et cela a été complété dans notre cohorte. Certaines conditions cliniques peuvent augmenter les catécholamines plasmatiques et urinaires et leurs métabolites à des niveaux habituellement observés dans le phéochromocytome. Il s’agit notamment d’un sevrage aigu de la clonidine, d’un sevrage alcoolique aigu, d’un traitement vasodilatateur par hydralazine ou minoxidil, d’une ischémie ou d’un infarctus aigu du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral aigu, d’un abus de cocaïne, d’une acidose, d’une hypoglycémie, d’une hypotension en état de choc et d’une insuffisance cardiaque congestive sévère.8 Le régime alimentaire peut également contribuer à un résultat faussement positif. Par exemple, l’acide caféique, un catéchol présent dans le café, est connu pour interférer avec les dosages des catécholamines plasmatiques.14 Cet effet a été éliminé chez nos patients car ceux qui subissaient des tests étaient à jeun pendant la nuit.
Les tests biochimiques de phéochromocytome doivent idéalement être effectués après l’arrêt des médicaments connus pour élever les taux de catécholamines et de leurs métabolites ou interférer directement avec les analyses biochimiques. Les antidépresseurs modifient la sensibilité des autorécepteurs alpha-2-imidazole, éliminant les effets suppressifs de la clonidine7, tandis que les bêta-bloquants peuvent inhiber le métabolisme de la noradrénaline libre et, par conséquent, provoquer des résultats faussement positifs.15 Eisenhofer et coll.6 ont constaté que les antidépresseurs tricycliques et la phénoxybenzamine représentaient 44 à 45% de l’élévation faussement positive dans le plasma et la noradrénaline urinaire.
Lorsque nous avons appliqué le critère 2 (noradrénaline plasmatique plus adrénaline > 2,96 nmol l-1 à 3 h), il y avait deux résultats faussement positifs. Chez le premier patient, il n’y avait aucune explication apparente à ce résultat. Il s’agissait d’un homme de 46 ans avec des antécédents d’hypertension de 2 ans mal contrôlés par trois antihypertenseurs. La radiographie pulmonaire a montré une masse hilaire droite, qui s’est avérée sarcoïde. La tomodensitométrie était négative pour une masse surrénale et après un suivi de 10 ans, le phéoochromocytome n’a pas été diagnostiqué. Le deuxième patient avec un résultat faussement positif était un homme de 58 ans souffrant de diabète de type II, d’hypertension et d’antécédents de transpiration de longue date. Il avait continué à prendre de la reboxétine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline, avant et pendant le test de suppression de la clonidine. Il ne nous en avait informé à aucun moment. La tomodensitométrie abdominale n’a montré aucun signe de phéochromocytome. Il fait l’objet d’un examen continu à la clinique pour diabétiques et la pression artérielle a été bien contrôlée avec trois antihypertenseurs.
Il est important de noter que le type de catécholamine sécrétée par la tumeur peut affecter la précision du test de clonidine. Les tumeurs, qui sécrètent principalement de l’adrénaline, peuvent donner lieu à des résultats faussement négatifs si le diagnostic est basé uniquement sur le taux plasmatique de noradrénaline. Ceci est confirmé dans notre série. Lorsque le critère raffiné de Bravo utilisant à la fois l’adrénaline et la noradrénaline est appliqué, la sensibilité augmente. Un seul patient avait une tumeur sécrétant principalement de l’adrénaline, qui aurait pu être oubliée si l’adrénaline n’avait pas été mesurée pendant le test. De même, les patients présentant des tumeurs exceptionnellement rares qui ne sécrètent que de la dopamine, dont la plupart sont malignes, ne bénéficieront pas des tests de suppression de la clonidine.16 Seules des élévations significatives de la dopamine plasmatique permettront d’identifier ces tumeurs. Les tumeurs, qui ne sont pas principalement sécrétées de noradrénaline, sont plus fréquentes chez celles qui ont une base génétique héréditaire. Dans notre série, un patient avait MEN-2B et un autre avait une neurofibromatose. Dans ces deux cas, les tumeurs étaient principalement sécrétées par de la noradrénaline.
Des résultats faussement négatifs peuvent théoriquement se produire si la tumeur a une activité sécrétoire intermittente, car la mesure des catécholamines plasmatiques aux différents moments peut faire référence à différents états d’activité biochimique.8 Notre série a montré que cela ne constituait pas un problème majeur. Si tel est le cas, le problème peut être résolu en mesurant les niveaux de métabolites de la catécholamine, les métanéphrines. Celles-ci sont constamment produites par l’action de la catéchol-O-méthyltransférase sur les catécholamines s’échappant des réserves dans les cellules tumorales et, par conséquent, présentent des augmentations plus constantes au-dessus de la normale chez les patients atteints de phéochromocytome que les catécholamines plasmatiques, ce qui en fait le test le plus fiable dans ces circonstances.17, 18, 19, 20 Il existe cependant toujours la possibilité de résultats faussement positifs dans lesquels les niveaux de métabolites sont supérieurs à la limite supérieure de la normale, mais pas assez élevés pour diagnostiquer définitivement le phéoochromocytome. Eisenhofer et coll.6 ont montré que, dans de tels cas, les tests de suppression de la clonidine combinés à la mesure des métanéphrines plasmatiques peuvent distinguer les résultats vrais des résultats faux positifs. Dans une série de 48 patients atteints de phéochromocytome ayant subi un test de clonidine, 16 présentaient des taux normaux ou une diminution de la noradrénaline après la clonidine. En revanche, les taux plasmatiques de noradrénaline sont restés élevés chez tous les patients, sauf deux. D’autres études utilisant des métanéphrines pendant les tests de clonidine sont nécessaires et c’est une étape que nous entreprenons nous-mêmes. Actuellement, nous comparons, dans une nouvelle série, la sensibilité et la spécificité de la mesure des catécholamines plasmatiques basales et post-clonidiniques 3 h et des métanéphrines plasmatiques. Cette étude devrait fournir de nouvelles données sur le test le plus approprié.
Grossman et coll.13 ont évalué l’utilité clinique de la combinaison de tests de suppression de la clonidine et de tests de provocation au glucagon. Lorsque les tests de glucagon et de clonidine sont négatifs, un diagnostic de phéochromocytome est hautement improbable. Les tests de glucagon doivent cependant être effectués chez des patients soigneusement sélectionnés en raison de ses effets potentiellement dangereux.21, 22 Dans la série Grossman, le test de suppression de la clonidine avait une sensibilité élevée (97%), mais une faible spécificité (67%), tandis que le test de glucagon avait une sensibilité faible (81%), mais une spécificité élevée (100%).13 Il se peut que la faible spécificité du test de clonidine dans leur série soit liée à la performance du test sur des patients présentant des taux de catécholamine au repos plus faibles, et leur étude importante peut être la plus pertinente dans le dépistage des patients présentant des mutations génétiques associées à des phéochromocytomes. Souvent, ces tumeurs sont relativement calmes.
Dans notre analyse des trois critères basés sur la littérature pour un test de suppression positive de la clonidine (tableau 2), nous avons clairement montré qu’en utilisant le critère 2 (noradrénaline plasmatique plus adrénaline > 2.96 nmol l-1 à 3 h d’administration post-clonidine ou une noradrénaline plasmatique de base plus adrénaline > 11,82 nmol l-1) ont donné la meilleure précision diagnostique avec une sensibilité de 93% et une spécificité de 95%. La précision diagnostique en utilisant ce critère serait encore améliorée si le patient sous antidépresseur avait été retiré de l’analyse, ce qui donnerait une sensibilité de 100% et une spécificité de 98%.
En résumé, dans notre centre endocrinien régional, nous avons constaté que dans des conditions soigneusement contrôlées et en utilisant des critères basés sur le niveau absolu de noradrénaline plus d’adrénaline 3 h après l’administration du médicament selon Bravo et al., le test de suppression de la clonidine a été à la fois sûr et précis dans l’investigation des patients qui nous ont été adressés avec un phéochromocytome cliniquement suspecté et / ou avec des catécholamines urinaires anormales. D’autres études du test de la clonidine utilisant des mesures des métabolites plasmatiques sont nécessaires et une comparaison de ceux-ci avec des catécholamines libres serait utile.
