5 Choses à savoir sur la chronothérapie

La chronothérapie — traitement d’une maladie qui intègre les rythmes et cycles naturels du corps — est étudiée depuis les années 1980, mais a récemment pris de l’ampleur en partie grâce à l’attribution du Prix Nobel de Physiologie ou Médecine 2017 à Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash et Michael W. Young pour leurs travaux sur les rythmes circadiens. Leur découverte des mécanismes moléculaires contrôlant le rythme circadien a fait de la chronothérapie un sujet d’intérêt primordial pour ceux qui étudient les implications thérapeutiques de cette connexion circadienne-cancer.

1. La chronothérapie vise à atténuer les effets secondaires de la chimiothérapie en alignant l’administration du médicament sur le rythme circadien de l’organisme.

Également appelé cycle sommeil/éveil, le rythme circadien est une horloge interne qui fait alterner le cerveau et tous les cycles biologiques entre des intervalles de vigilance et de somnolence. Les rythmes circadiens comprennent divers éléments qui influencent ces intervalles, notamment les habitudes alimentaires, la température corporelle et la durée du sommeil, ainsi que des facteurs externes tels que l’obscurité et la légèreté. La chronothérapie consiste à synchroniser le moment auquel les médicaments anticancéreux sont administrés avec le rythme circadien naturel du patient dans le but d’atténuer les effets secondaires et de maximiser l’efficacité du médicament. Cela implique l’administration de médicaments lorsque les cellules saines sont les moins sujettes à la toxicité de ces médicaments ou lorsque les cellules cancéreuses sont les plus vulnérables aux effets du médicament.

2. Les quarts de travail dans les cimetières ou le décalage horaire fréquent peuvent être cancérigènes.

Une étude menée par Davis, Mirick et Stevens au Fred Hutchinson Cancer Research Center à Seattle, Washington, a révélé que l’exposition à la lumière pendant la nuit est associée à un risque accru de développer un cancer du sein. Les enquêteurs ont observé les habitudes de sommeil de 813 femmes qui travaillaient en quarts de cimetière 10 ans avant le diagnostic. Comparativement aux témoins, les femmes qui ont travaillé de nuit au cours de la décennie précédant le diagnostic avaient 60 % plus de chances de développer un cancer du sein. Il y avait également une corrélation directe entre le nombre d’heures travaillées pendant les quarts de nuit et le risque de cancer du sein. L’étude a observé qu’éviter de dormir pendant la période où vos niveaux nocturnes de mélatonine sont à leur apogée est un cancérogène possible.

Le décalage horaire fréquent est un autre cancérogène possible lié aux rythmes circadiens perturbés. Une étude menée par Kettner et ses collègues du Baylor College of Medicine à Houston, au Texas, a observé que les souris avec décalage horaire étaient plus fréquemment diagnostiquées avec des tumeurs ovariennes, un lymphome à cellules B, des tumeurs pancréatiques et un carcinome hépatocellulaire, entre autres cancers. Cette étude a observé que la perturbation circadienne chronique était associée à un risque accru de cancer, de croissance néoplasique et d’instabilité génomique. Étant donné que les souris ont des rythmes circadiens différents de ceux des humains, le rôle du décalage horaire sur le risque de cancer chez les humains nécessite encore une enquête; cependant, il est proposé que la perturbation circadienne répétitive associée au décalage horaire entraîne un dysfonctionnement neuroendocrinien et une débilitation métabolique globale, entraînant un risque accru de développer un cancer.

3. Il n’existe actuellement qu’un seul essai clinique actif sur la chronothérapie aux États-Unis.

Malgré l’intérêt croissant pour la chronothérapie suite à l’attribution du prix Nobel l’année dernière, il n’y a actuellement qu’une seule étude menée aux États-Unis sur la chronothérapie. Cet essai clinique, intitulé “Une étude de faisabilité randomisée Évaluant la chronothérapie au Témozolomide pour le gliome de haut grade”, est mené à l’Université de Washington à St. Louis, Missouri, par Jian Campian et ses collègues et devrait être achevé en 2020. Le témozolomide a été choisi comme médicament de chimiothérapie pour l’essai en raison de son association avec des lésions de l’ADN. Grâce à l’utilisation de la chronothérapie, les chercheurs espèrent découvrir si le moment auquel le témozolomide est administré influence sa toxicité ou son efficacité. Les 30 participants à l’essai prendront du témozolomide à 8 heures ou à 20 heures et, bien qu’il soit trop tôt pour obtenir des résultats concluants, Campian déclare que, jusqu’à présent, la prise de témozolomide à 20 heures plutôt qu’à 8 heures a entraîné une réduction des effets secondaires du médicament.

4. Que vous soyez une personne du matin ou une personne du soir peut influencer l’efficacité de la chimiothérapie.

Alors que l’étude de Campian a observé que le temps de dosage de 20 heures semble être optimal pour la plupart des patients, le moment le plus efficace pour l’administration d’un médicament n’est pas universel mais plutôt spécifique au rythme circadien individuel d’un patient. Votre rythme circadien individuel est connu sous le nom de votre chronotype, qui, à sa base, est que vous soyez une personne du matin ou une personne du soir. Chaque personne a des intervalles individuels de vigilance et de somnolence, qui sont corrélés à l’activité moléculaire interne. Ainsi, la chronothérapie doit être personnalisée à chaque patient spécifique même si un certain temps est meilleur pour la plupart des patients en moyenne. Le décodage du chronotype personnel peut aider à découvrir le moment optimal pour se coucher afin d’obtenir la meilleure nuit de sommeil, ou dans ce cas le moment optimal pour prendre des médicaments antinéoplasiques pour que leur toxicité soit au plus bas et leur efficacité au plus haut.

Non seulement les humains ont des moments optimaux pour l’administration du médicament, mais les médicaments eux-mêmes ont des moments spécifiques où ils seront les plus efficaces. Parce que chaque classe de chimiothérapie a une méthode individualisée de destruction des cellules, chaque médicament a également une fenêtre de temps dans laquelle il est le plus productif. Par exemple, il a été observé que le fluorouracile, une chimiothérapie administrée pour traiter un certain nombre de cancers, fonctionnait mieux la nuit, tandis que l’oxaliplatine, un médicament le plus fréquemment utilisé pour traiter le cancer colorectal avancé, fonctionnait mieux pendant l’après-midi. Francis Lévi, MD, PhD, chercheur en chronothérapie à l’Université de Warwick à Coventry, au Royaume-Uni, a étudié le rôle de ces médicaments dans le cancer colorectal métastatique et a observé que la chronothérapie entraînait des toxicités significativement plus faibles.

5. Vous pouvez modifier le rythme circadien du corps ou même perturber l’horloge d’une tumeur pour rendre la chronothérapie possible pour une mise en œuvre quotidienne.

Bien que le sujet de la chronothérapie ait gagné en popularité récemment, il existe de nombreux pièges dans la recherche sur la chronothérapie qui ont été un obstacle aux résultats cliniques. Un facteur principal a été la nature invasive de l’acquisition de biopsies tumorales, ainsi que les dépenses et le temps impliqués. Pour cette raison, de nombreux chercheurs examinent des biomarqueurs plutôt que des échantillons de tumeurs pour étudier les effets de la chronothérapie. Par exemple, l’actigraphie du poignet, la température de la peau et les échantillons de sang et de salive ont été identifiés comme des moyens relativement efficaces d’identifier si le corps d’un patient est alerte ou au repos. Cependant, des biomarqueurs plus précis et complets sont nécessaires pour rechercher une chronothérapie individualisée.

Pour tenter de contourner les pièges qui ont rendu la chronothérapie moins réalisable pour une mise en œuvre quotidienne, les chercheurs ont étudié des moyens de manipuler les rythmes circadiens pour rendre la chronothérapie plus pratique pour les patients. Cela peut impliquer l’éclairage ambiant, le changement progressif des horaires de sommeil, la prise de suppléments de mélatonine ou la modification des habitudes alimentaires ou de l’exercice.

En plus de déplacer le rythme circadien d’un patient, l’horloge circadienne de la tumeur elle-même peut être manipulée. Kiessling et ses collègues de l’Institut universitaire en santé mentale Douglas à Montréal, au Canada, ont découvert que l’injection de tumeurs avec des stéroïdes peut restaurer la fonction d’horloge dans les cellules cancéreuses et, par conséquent, réduire la croissance tumorale. L’injection de dexaméthasone glucocorticoïde a permis de restaurer l’expression du gène de l’horloge dans les cellules du mélanome B16, ce qui a entraîné une réduction de 33% de la taille de la tumeur en un peu plus d’une semaine. L’utilisation de stéroïdes a été observée pour inhiber la prolifération des cellules cancéreuses, ce qui suggère que les patients peuvent profiter des avantages de la chronothérapie sans perturber leurs horaires quotidiens.

Aller de l’avant

Bien que la chronothérapie ait été principalement associée aux traitements contre le cancer, son utilisation dans d’autres domaines médicaux présente également des avantages. La chronothérapie s’est avérée efficace dans le traitement de l’hypertension dans une étude menée par Hermida et ses collègues de l’Université de Vigo à Pontevedra, en Espagne. Hermida a utilisé l’actigraphie du poignet comme biomarqueur pour identifier les rythmes circadiens des patients tout en surveillant leur pression artérielle grâce à des séances de 48 heures. L’administration d’antihypertenseurs avant d’aller dormir a permis à 37% des patients d’avoir une tension artérielle contrôlée après 3 mois, par opposition à un seul des 125 patients ayant reçu des antihypertenseurs le matin. La chronothérapie peut également être utile dans des conditions psychiatriques telles que le trouble bipolaire. Wu et ses collègues de l’Université de Californie à Irvine ont trouvé des avantages significatifs en prenant des antidépresseurs à trois intervalles spécifiques dans les rythmes circadiens des patients pour obtenir des réponses soutenues aux médicaments. De telles études contribuent à la large applicabilité de la chronothérapie et à son potentiel dans un éventail de thérapies médicamenteuses.

Le nombre relativement faible d’essais cliniques de chronothérapie a constitué un obstacle aux progrès dans le domaine. Les défenseurs de la chronothérapie, comme Chi Van Dang, MD, PhD, chercheur en cancérologie au Wistar Institute de Philadelphie, en Pennsylvanie, espèrent que les recherches récentes sur les rythmes circadiens propulseront la chronothérapie vers un domaine largement étudié avec une pléthore d’essais contrôlés pour prouver son efficacité. Dans sa présentation liminaire en septembre dernier à l’Institut national du cancer des Instituts nationaux de la santé à Bethesda, dans le Maryland, Dang a appelé les oncologues à encourager la recherche et la mise en œuvre de la chronothérapie: “Je dirais que les preuves montrent qu’il y a un avantage et nous ne pouvons pas l’ignorer. Nous devons simplement être plus intelligents sur la façon d’aborder les défis.”