837. Administration de Vecteurs Viraux Dirigée par le Côlon À l’aide de Conjugués Virus-Microbilles pour la Thérapie génique des maladies inflammatoires de l’intestin
Au cours des dernières années, nous avons développé une nouvelle technologie de transfert de gènes qui permet une administration sûre et efficace de vecteurs viraux recombinants sur des sites cibles pour des applications de thérapie génique. Dans cette technologie, les particules virales sont attachées de manière stable aux surfaces des microbilles, puis délivrées aux sites cibles sous la forme de conjugués virus-microbilles. De tels conjugués peuvent infecter les cellules à des efficacités équivalentes ou même supérieures à celles des vecteurs viraux libres. En particulier, la transduction des cellules cibles, peu permissives à l’infection par des vecteurs viraux libres, peut être considérablement améliorée, conférant aux vecteurs viraux attachés un tropisme plus large. Cette technologie de transfert de gènes est actuellement utilisée pour développer une stratégie de transfert de gènes pour les maladies inflammatoires de l’intestin (MII). En utilisant un vecteur adénoviral porteur du gène d’un puissant facteur anti-inflammatoire, l’interleukine-10 (IL-10), nous nous demandons si le vecteur adénoviral pourrait être administré aux lésions enflammées du côlon lors de l’administration intra-coloniale de conjugués virus-microbilles par lavement et si cela pourrait augmenter les niveaux locaux d’IL-10 dans le côlon pour l’amélioration de la colite. Nous avons démontré en utilisant des modèles de colite de souris que l’administration intra-coloniale de vecteurs adénoviraux porteurs du gène IL-10 de souris sous forme de conjugués virus-microbilles améliorait la colite par rapport aux mêmes vecteurs adénoviraux administrés sous forme libre. Cette plus grande efficacité pour l’amélioration de la colite provient principalement d’une transduction améliorée du tissu colique et d’une production ultérieure d’IL-10 localement dans le côlon enflammé. Nous avons également lancé une étude pour tester si des vecteurs viraux adéno-associés (VAA) pourraient être utilisés sous forme de conjugués virus-microbilles pour leur administration ciblée aux lésions enflammées du côlon. Des expériences utilisant l’AAV portant un gène marqueur suggèrent que l’utilisation de conjugués virus-microbilles peut améliorer la transduction du tissu colique par l’AAV dans un modèle de colite de souris. Nous nous demandons maintenant si l’administration intra-coloniale d’AAV portant le gène IL-10 de la souris sous forme de conjugués virus-microbilles pourrait augmenter les niveaux locaux d’IL-10 pour l’amélioration de la colite par transduction efficace du côlon enflammé. Ces résultats suggèrent que cette technologie de transfert de gènes pourrait servir de stratégie de thérapie génique efficace pour les MII. Un avantage évident de cette technologie par rapport à d’autres stratégies de transfert de gènes à médiation virale pour le traitement des MII, y compris celles impliquant l’administration systémique de vecteurs viraux, est que l’administration de vecteurs viraux et la production ultérieure d’IL-10 (ou d’autres protéines thérapeutiques) se concentrent sur les lésions enflammées. De plus, étant donné que toutes les particules virales sont ancrées de manière stable aux microbilles, la livraison incontrôlée de vecteurs viraux à d’autres organes et la transduction ultérieure d’autres organes devraient être minimisées. Ces caractéristiques devraient non seulement maximiser l’efficacité thérapeutique, mais également améliorer la sécurité de l’utilisation de vecteurs viraux.
