Activité constitutive des récepteurs couplés aux protéines G: cause de la maladie et propriété commune des récepteurs de type sauvage
Le but de cette revue est de fournir un aperçu systématique des récepteurs couplés aux protéines G constitutivement actifs (RCPG), un domaine en évolution rapide dans la recherche sur la transduction des signaux. Nous discuterons des mécanismes, des outils pharmacologiques et des approches méthodologiques pour analyser l’activité constitutive. Le modèle à deux états définit l’activité constitutive comme la capacité d’un GPCR à subir une isomérisation indépendante des agonistes d’un état inactif (R) à un état actif (R*). Alors que le modèle à deux états explique les concepts de base de l’activité constitutive de la RCPG et de l’agonisme inverse, il existe de plus en plus de preuves de multiples conformations actives de la RCPG avec des activités biologiques distinctes. En raison de l’activité constitutive de la GPCR, l’activité de la protéine G basale augmente. Jusqu’à présent, l’activité constitutive a été observée pour plus de 60 RCPG de type sauvage des familles 1-3 et de différentes espèces, y compris les humains et les espèces animales de laboratoire couramment utilisées. De plus, plusieurs mutants de GPCR d’origine naturelle et causant des maladies ayant une activité constitutive accrue par rapport aux GPCR de type sauvage ont été identifiés. L’épissage alternatif, l’édition d’ARN, les polymorphismes au sein d’une espèce donnée, les variantes d’espèces et le couplage à des protéines G spécifiques modulent l’activité constitutive des RCPG, fournissant de multiples commutateurs de régulation pour affiner les activités cellulaires basales. Les outils pharmacologiques les plus importants pour analyser l’activité constitutive sont les agonistes inverses et le Na(+) qui stabilisent l’état R, et la toxine coquelucheuse qui dissocie les RCPG des protéines G(i)/G(o). L’activité constitutive est observée à des niveaux d’expression faibles et élevés de GPCR, dans les systèmes natifs et dans les systèmes recombinants, et a été rapportée pour les GPCR couplées aux protéines G(s)-, G(i)- et G(q)-. L’activité constitutive du neurotransmetteur GPCR peut fournir un soutien tonique à l’activité neuronale basale. Pour la majorité des GPCR connus pour être constitutivement actifs, des agonistes inverses ont déjà été identifiés. Les agonistes inverses peuvent être utiles dans le traitement des maladies neuropsychiatriques et cardiovasculaires et des maladies causées par des mutants de GPCR constitutivement actifs.
