Base de données sur les maladies rares

Les signes et symptômes peuvent se manifester à presque n’importe quel âge, de la naissance à la vieillesse. Certaines personnes ne présentent aucun symptôme observable (asymptomatique); d’autres peuvent développer des complications graves, voire potentiellement mortelles. Certains peuvent ne développer que des symptômes spécifiques tels que des migraines isolées ou des accidents vasculaires cérébraux dans l’enfance ou à l’âge adulte. La variabilité et la gravité des symptômes sont importantes et la façon dont les troubles liés au COL4A1 / A2 affecteront potentiellement un individu peut être unique.

Les rapports de cas cliniques suggèrent un syndrome avec des résultats de base caractéristiques; cependant, beaucoup de choses sur le trouble ne sont pas entièrement comprises. Plusieurs facteurs, dont le petit nombre de cas identifiés, l’absence d’études cliniques de grande envergure et la possibilité que d’autres gènes ou facteurs influencent le trouble, rendent difficile l’élaboration d’une image complète des symptômes et du pronostic associés. Par conséquent, il est important de noter qu’il existe un très large spectre de présentations cliniques avec différents organes affectés à des degrés différents entre les patients.

Porencéphalie familiale autosomique dominante de type I

Les premiers rapports de mutations humaines de COL4A1 concernaient des patients atteints de porencéphalie autosomique dominante et une étude plus récente a révélé que des mutations de COL4A1 avaient été trouvées chez environ 16% des patients atteints de porencéphalie. La porencéphalie fait référence à la formation de kystes ou de cavités remplis de liquide à l’intérieur du cerveau. La taille et l’emplacement des cavités cérébrales contribuent à la variabilité clinique. Chez certaines personnes, des complications graves et potentiellement mortelles peuvent survenir dans la petite enfance; dans d’autres, seules des complications mineures peuvent survenir et l’intelligence n’est pas affectée. D’autres personnes encore peuvent ne développer aucun symptôme jusqu’à l’âge adulte. Les symptômes pouvant survenir chez les personnes atteintes de porencéphalie autosomique dominante de type I comprennent les migraines, la faiblesse ou la paralysie d’un côté du corps (hémiparésie ou hémiplégie), les convulsions, les accidents vasculaires cérébraux et la dystonie, un groupe de troubles neurologiques caractérisés par des contractions musculaires involontaires qui forcent le corps à des mouvements et des positions anormaux, parfois douloureux. Les migraines peuvent survenir avec ou sans aura. L’aura fait référence à des symptômes neurologiques supplémentaires qui surviennent avec, ou parfois avant, le développement de la migraine. Les nourrissons et les enfants atteints peuvent présenter des retards dans l’atteinte des jalons de développement et des degrés divers de déficience intellectuelle. Les caractéristiques supplémentaires comprennent un développement de la parole médiocre ou absent, une paralysie faciale (parésie), des spasmes musculaires involontaires (spasticité) qui entraînent des mouvements lents, raides et rigides, des défauts du champ visuel et une hydrocéphalie, une condition dans laquelle l’accumulation excessive de liquide céphalo-rachidien dans le crâne provoque une pression sur les tissus du cerveau, entraînant une variété de symptômes.

Maladie autosomique dominante des petits vaisseaux cérébraux

Dans une étude rétrospective de 52 patients présentant des mutations COL4A1, un accident vasculaire cérébral est survenu chez 17,3% des sujets et l’IRM a montré des anomalies de la substance blanche (63.5%), micro-saignements sous-corticaux (52,9%), porencéphalie (46%), espaces élargis autour des vaisseaux sanguins (19,2%) et petits infarctus (13,5%). Cette étude démontre clairement que les mutations COL4A1 et COL4A2 provoquent une maladie cérébrovasculaire cliniquement variable qui comprend des caractéristiques de la maladie cérébrale des petits vaisseaux. La maladie cérébrale des petits vaisseaux avec hémorragie est probablement un continuum plus doux de la porencéphalie et présente plusieurs des mêmes symptômes (à l’exception des cavités cérébrales). Les personnes touchées peuvent ne présenter aucun symptôme observable ou seulement des migraines isolées avec aura. Certaines personnes atteintes peuvent développer une faiblesse ou une paralysie d’un côté du corps (hémiparésie ou hémiplégie) et avoir des convulsions. Le symptôme principal est un saignement unique ou répété à l’intérieur du crâne (hémorragie intracrânienne) qui peut survenir sans cause (spontanément), après un traumatisme ou lors de la prise de médicaments qui ralentissent la coagulation du sang (anticoagulants).

En plus des effets d’une mutation claire de COL4A1 ou de COL4A2, de grandes études génétiques ont rapporté des associations de COL4A1 / A2 avec des anévrismes intracrâniens, un infarctus du myocarde, une calcification artérielle, une raideur artérielle, des hémorragies intracérébrales profondes, un AVC ischémique lacunaire, une réduction du volume de substance blanche et une leucoencéphalopathie vasculaire. Ensemble, ces études suggèrent que certaines variantes inconnues de COL4A1 et COL4A2 pourraient contribuer à un dysfonctionnement vasculaire chronique.

Signes et symptômes supplémentaires

De nombreux patients présentant des mutations COL4A1 et COL4A2 présentent des signes et symptômes supplémentaires qui n’incluent pas le système vasculaire cérébral. Certains de ces patients ont été décrits comme atteints du syndrome de HANAC, acronyme de angiopathie héréditaire, néphropathie, anévrismes et crampes musculaires. Les personnes atteintes ont une maladie rénale (néphropathie) provoquant du sang dans les urines (hématurie) qui peut être visible à l’œil nu (hématurie grossière) ou uniquement visible lors d’un test (hématurie microscopique). Certaines personnes développent des kystes sur le rein. Les anévrismes sont des renflements ou des agrandissements d’un vaisseau sanguin causés par l’affaiblissement de la paroi du vaisseau sanguin. Chez la plupart des gens, la maladie des petits vaisseaux dans le cerveau ne provoque pas de symptômes. Des crampes musculaires douloureuses peuvent survenir et se développer avant l’âge de trois ans. Divers muscles peuvent être affectés et la force musculaire peut s’affaiblir. Cependant, ces résultats peuvent être observés indépendamment ou en association, chez de nombreux patients présentant des mutations COL4A1 et COL4A2.

Les troubles liés à COL4A1 / A2 peuvent également être associés à diverses anomalies affectant l’avant ou l’arrière des yeux. À l’avant de l’œil, les patients peuvent avoir des yeux anormalement petits (microphtalmie), des cataractes (lentilles troubles) et une dysgénèse du segment antérieur (Axenfeld-Rieger). Les cataractes, qui sont une opacification des lentilles des yeux, sont souvent présentes dès la naissance (congénitale) et peuvent être l’un des premiers signes identifiables du syndrome. Axenfeld-Rieger est un ensemble d’anomalies affectant l’avant de l’œil, y compris l’iris (partie colorée de l’œil) et la cornée (cornée anormalement petite appelée microcornée), qui est la membrane transparente qui recouvre les yeux. Les défauts de développement à l’avant de l’œil, qui comprennent également les structures de drainage oculaire entre l’iris et la cornée, peuvent entraîner une pression accrue dans l’œil (pression intraoculaire élevée, ou PIO). L’élévation aiguë ou chronique de la PIO peut entraîner un glaucome où la pression accrue endommage le nerf optique, entraînant une perte de vision progressive et irréversible. À l’arrière de l’œil, les personnes atteintes présentent également une torsion ou une distorsion (tortuosité) des artères de la rétine (tortuosité artérielle rétinienne bilatérale) dans le cadre du syndrome ou comme découverte isolée. La rétine est la membrane sensible à la lumière qui tapisse l’intérieur des yeux. Les cellules de la rétine déclenchent des impulsions nerveuses qui vont du nerf optique au cerveau pour former la vue. Les artères rétiniennes anormales sont sujettes à la rupture, provoquant des saignements associés à une perte temporaire de la vision ou même à des détachements rétiniens pouvant entraîner une perte de vision permanente.

Divers signes et symptômes supplémentaires ont été rapportés chez des personnes atteintes de troubles liés aux COL4A1/ A2, notamment une épilepsie d’apparition chez l’enfant, une anémie hémolytique (une affection caractérisée par de faibles taux de globules rouges circulants en raison de leur destruction prématurée entraînant fatigue, faiblesse, étourdissements, vertiges, irritabilité, maux de tête et couleur de peau pâle), un prolapsus de la valve mitrale (les lambeaux de la valve situés entre les cavités cardiaques supérieure et inférieure gauche se renflent ou s’effondrent pendant la contraction, permettant une fuite de sang dans l’oreillette gauche).

D’autres patients ont été rapportés avec des kystes hépatiques, des battements cardiaques irréguliers (arythmie supraventriculaire) et un phénomène de Raynaud, dans lequel les doigts ou les orteils deviennent engourdis ou ont une sensation de piquant en réponse au froid en raison du rétrécissement des vaisseaux sanguins.

Troubles céphaliques congénitaux
En plus de la porencéphalie, il peut y avoir d’autres formes de lésions cérébrales présentes à la naissance. Les personnes atteintes de mutations COL4A1 ou COL4A2 peuvent également développer la formation de fentes ou de fentes dans les deux moitiés du cerveau (schizencéphalie) dans lesquelles les hémisphères cérébraux sont manquants et remplacés par des sacs remplis de liquide céphalo-rachidien (hydranencéphalie), des plis anormaux à la surface du cerveau (polymicrogyrie) ou des anomalies de la pose normale des cellules neuronales dans le cerveau (défauts de stratification corticale).