Cécité Nocturne Stationnaire congénitale (CSNB)
par Leo A. Kim, MD, PhD le 10 août 2020.
La cécité nocturne stationnaire congénitale (CSNB) est reconnue par les codes suivants selon la nomenclature de la Classification Internationale des Maladies (CIM).
CIM-10
53.63 Cécité nocturne stationnaire congénitale (CSNB)
Maladie
La CSNB est une collection hétérogène de maladies génétiques rares affectant les photorécepteurs, l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) ou les cellules bipolaires. En général, les personnes atteintes présentent des difficultés visuelles non progressives à l’obscurité ou à la lumière tamisée (nyctalopie) à partir de la naissance.
Classiquement, le CSNB a été catégorisé en ceux dont le fond d’apparence est normal et ceux qui présentent des changements rétiniens (figure 1). Le CNSB sans anomalies du fond d’œil peut être subdivisé en deux catégories basées sur les résultats de l’électrorétinogramme (ERG): 1) Type Riggs et 2) Schubert-Bornstein qui peuvent être subdivisés en sous-types complets (cCSNB) et incomplets (iCSNB). Le cCSNB est caractérisé par un défaut qui se localise aux cellules bipolaires ON, conduisant à un dysfonctionnement de la transmission à travers les cellules bipolaires qui est mis en évidence par une absence de l’onde b sur l’ERG scotopique. Dans iCSNB, le défaut est localisé dans la synapse du photorécepteur, ce qui entraîne une signalisation altérée à la fois pour les cellules bipolaires allumées et désactivées, ce qui est illustré par une réponse ERG de tige diminuée mais enregistrable. Le Fundus albipunctatus et la maladie d’Oguchi sont deux entités au sein du CSNB qui sont associées aux découvertes du fundus. Les résultats cliniques et ERG spécifiques (voir Diagnostic clinique) de chaque sous-type peuvent être expliqués spécifiquement par la mutation du gène et sa relation avec la cascade de phototransduction (Figure 2) (Figure 3).
Figure 1. Catégories de CSNB
Étiologie
Les recherches actuelles ont mis en cause de nombreuses mutations génétiques affectant principalement 17 gènes différents impliqués dans la transmission par phototransduction et post-phototransduction (tableau 1). Les quatre sous-types de CSNB ont des défauts génétiques différents qui correspondent à un dysfonctionnement ERG spécifique. Les mutations connues associées à la Schubert-Bornschein complète comprennent une mutation liée à X dans le gène NYX et des mutations autosomiques récessives dans les gènes GRM6, TRPM1, GPR179 ou LRIT3 qui sont exprimées sur les dendrites des cellules bipolaires. La plupart des cas de Schubert-Bornschein incomplet sont secondaires à une mutation liée à l’X de CACNA1F ou CABP4. Les mutations connues pour le CSNB de type Riggs comprennent des mutations autosomiques dominantes dans GNAT1 et PDE6B qui sont impliquées dans la phototransduction des tiges. Récemment, une mutation autosomique récessive dans la SCL24A1 s’est avérée être à l’origine du CSNB de type Riggs. Le Fundus albipunctatus est causé par une mutation autosomique récessive du gène RDH5 qui est impliqué dans le recyclage des rétinoïdes. Enfin, la maladie d’Oguchi est associée à une mutation autosomique récessive dans le gène GRK1 ou SAG.
| Mutation | Héritage | Fonction protéique codée | Résultats de l’électrorétinogramme (ERG) |
|---|---|---|---|
| Cabp4 | AR | Protéine de liaison au calcium dans les cellules bipolaires |
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| Cacna1f | X | Sous-unité d’un canal à circuit fermé calcique dans les cellules bipolaires |
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| Cacna2d4 | AR | Sous-unité d’un canal à tension de calcium dans les cellules bipolaires |
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| Gnat1 | AD | Sous-unité de transducine impliquée dans la phototransduction des tiges |
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| Gpr179 | AR | Récepteur du glutamate à la surface des cellules bipolaires impliquées dans la transmission du signal à partir de bâtonnets |
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| Grk1 | AR | Kinase de récepteur couplée à la protéine G dans les bâtonnets responsables de la phosphorylation de la rhodopsine activée pour désactiver la cascade de phototransduction |
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| Grm6 | AR | Récepteur du glutamate à la surface des cellules bipolaires impliquées dans la transmission du signal à partir de bâtonnets |
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| Lrit3 | AR | Protéine régulatrice requise pour la localisation correcte des canaux ioniques codés par Trpm1 dans les cellules bipolaires |
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| Nyx | X | Protéine de nyctalopine (fonction inconnue) dans les cellules bipolaires impliquées dans la transmission du signal à partir de bâtonnets |
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| Pde6b | AD | Sous-unité de la protéine phosphodiestérase impliquée dans la phototransduction des bâtonnets |
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| Rdh5 | AR | La rétinol déshydrogénase convertit le rétinol 11-cis en rétinal 11-cis au sein de l’EPR pour favoriser la fonction du cycle visuel |
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| Rho | AD | Récepteur couplé à la protéine G impliqué dans la phototransduction des bâtonnets |
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| Rlbp1 | AR | Protéine de liaison pour stabiliser le rétinal 11-cis et le rétinol 11-cis au sein de l’EPR afin de favoriser la fonction du cycle visuel |
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| Rpe65 | AR | Impliqué dans l’utilisation du rétinol 11-cis dans l’EPR et les cônes pour favoriser la fonction du cycle visuel (fonction exacte inconnue) |
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| Sag | AR | Protéine d’arrestine impliquée dans la désensibilisation de la cascade de phototransduction dans les bâtonnets |
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| Slc24a1 | AR | Sous-unité d’un échangeur de canaux sodium/calcium dépendant du potassium impliqué dans la phototransduction des tiges |
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| Trpm1 | AR | Canal ionique dans les cellules bipolaires impliquées dans la transmission du signal à partir de tiges |
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Pathologie Générale
Figure 2. Localisation des produits de mutations génétiques connues pour causer le CSNB. EPR = épithélium pigmentaire rétinien.
Le CSNB est une maladie de la rétine qui affecte principalement le traitement de la signalisation dans les photorécepteurs des bâtonnets, le recyclage des rétinoïdes dans l’EPR et la transmission du signal via les cellules bipolaires (Figure 2). Dix-sept gènes avec plus de 360 mutations et 670 allèles ont été associés au CSNB (figure 3).
Prévention primaire
Il n’existe actuellement aucune mesure préventive pour cette maladie.
Diagnostic
Des antécédents personnels et familiaux détaillés de cécité nocturne et / ou de diminution de la vision doivent être obtenus. Classiquement, on pensait que les patients atteints de CSNB présentaient une nyctalopie dès la naissance, bien que des preuves récentes indiquent que tous les patients ne sont pas conscients de leur dysfonctionnement de la vision nocturne. Dans un examen des enfants atteints d’iCSNB, seulement 54% des patients présentaient une nyctalopie et il est donc important pour les cliniciens de ne pas “exclure” le CSNB du différentiel s’il n’y a pas de plainte de nyctalopie.
Examen physique
Figure 3. Schéma des protéines impliquées dans la phototransduction pouvant provoquer le CSNB. Les protéines dont le dysfonctionnement peut provoquer le CSNB sont marquées en rouge. EPR = épithélium pigmentaire rétinien; cGMP = monophosphate de guanosine cyclique
Les patients doivent subir un examen ophtalmologique complet, y compris un examen du fond d’œil dilaté pour évaluer la cécité nocturne congénitale avec anomalies du fond d’œil. L’acuité visuelle est généralement réduite avec une médiane de 20/40 dans cCSNB et de 20/60 dans iCSNB. De plus, des tests de vision des couleurs formels doivent être effectués car une petite minorité de patients atteints de cCSNB aura un dysfonctionnement de la vision des couleurs. Dans le CSNB de type Riggs et Schubert Bornschein, le fond d’œil est normal, à l’exception des changements myopes couramment observés.
Signes & Symptômes
Les patients atteints de CSNB peuvent se plaindre d’une mauvaise vision nocturne ou d’une faible luminosité. Ces symptômes sont souvent subjectifs et peuvent ne pas être appréciés par ceux qui vivent dans des zones urbaines bien éclairées. La photophobie est une plainte courante, en particulier dans des conditions de lumière vive. Les patients peuvent également présenter une myopie, un strabisme et un nystagmus. Les enregistrements des mouvements oculaires chez les patients atteints de CSNB révèlent un nystagmus pendulaire principalement disconjugué de faible amplitude, de haute fréquence et de direction oblique.
Le Fundus albipunctatus et la maladie d’Oguchi sont deux entités au sein du CSNB qui sont associées aux découvertes du fundus. Les patients atteints de fundus albipunctatus présentent des points jaunes-blancs épars dans le pôle postérieur (sparring la macula) qui s’étendent jusqu’à la périphérie médiane. Ces points peuvent disparaître avec le temps bien qu’ils soient généralement stables. Ils sont présumés contenir des précurseurs rétiniens 11-cis (rétinoïdes) et existent depuis le complexe membranaire RPE/Bruch jusqu’à la couche nucléaire externe. Les personnes atteintes de la maladie d’Oguchi démontrent le phénomène Mizuo-Nakamura dans lequel le fond d’œil est banal à l’état adapté à l’obscurité mais a un éclat jaune irisé (doré) après une exposition à la lumière. Le mécanisme sous-jacent à ce processus n’est actuellement pas bien compris.
Diagnostic clinique
L’électrorétinographie (ERG) est le test auxiliaire le plus précieux pour distinguer les sous-types de CSNB. Le CSNB de type Riggs et le CSNB de Schubert-Bornstein ont des tracés ERG pathognomoniques en plein champ qui sont utilisés pour distinguer les deux entités (Figure 4). Pour une description plus détaillée de la physiologie de l’ERG, veuillez vous référer à l’article suivant (ERG).
Figure 4. Formes d’onde ERG scotopiques du CSNB.
Le sous-type Riggs est associé à un dysfonctionnement des photorécepteurs qui se traduit par une perte sélective de la fonction de la tige. L’ERG scotopique à flash faible est plat alors que l’ERG scotopique à flash fort montre une amplitude d’onde a et d’onde b diminuée, ce qui est en contradiction avec le Schubert-Bornstein qui démontre une onde a normale. L’ERG photopique reste normal, indiquant une fonction de cône préservée.
Le sous-type de Schubert-Bornstein est associé à un dysfonctionnement cellulaire bipolaire. L’ERG reflète un dysfonctionnement de la signalisation entre les photorécepteurs et les cellules bipolaires ou un défaut de transmission post-phototransduction. Le schéma le plus courant observé est un ERG scotopique électronégatif, caractérisé par une onde a normale (car la phototransduction dans les photorécepteurs de la tige est toujours fonctionnelle) mais une onde b réduite (due à un dysfonctionnement de la transmission bipolaire).
La forme complète de Schubert-Bornstain est associée à un dysfonctionnement de la voie bipolaire. L’ERG photopique présente souvent une onde a normale mais avec un creux élargi et une onde b en forte augmentation avec perte de potentiels oscillatoires. Un stimulus à réponse longue peut être utilisé pour confirmer le diagnostic: la voie ON montre l’ERG négatif caractéristique tandis que la voie OFF est normale. La forme incomplète de CSNB est associée à un dysfonctionnement de la voie ON et OFF. Le signal scotopique dim-flash ERG est présent, mais l’amplitude de l’onde a est diminuée, tandis que l’ERG à flash lumineux présente une forme d’onde électronégative. La réponse photopique est plus sévèrement affectée par rapport à la forme complète: le signal ERG de scintillement est retardé et affiche souvent un pic bifide. La différence est due à la fonction de tige résiduelle.
Le Fundus albipunctatus a un tracé ERG plein champ similaire à ceux du CSNB de type Riggs, bien qu’il y ait souvent une onde a détectable avec un ERG scotopique à faible flash. Fait intéressant avec une adaptation prolongée à l’obscurité, les ERGS scotopiques se normalisent souvent. La maladie d’Oguchi présente également un traçage ERG en plein champ similaire au CSNB de type Riggs, mais avec une réponse améliorée des tiges flash brillantes à une adaptation prolongée à l’obscurité (1-2 heures) similaire au Fundus Albipunctatus.
Procédures de diagnostic
L’ERG joue un rôle essentiel dans le diagnostic du CSNB. Comme décrit précédemment, le GRE est crucial pour distinguer les quatre sous-types de CSNB et aide également à faire la distinction entre cCSNB et iCSNB.
La tomographie par cohérence optique (OCT) peut être utile pour évaluer le Fundus albipunctatus et la maladie d’Oguchi. Chez le Fundus albipunctatus, il y a des dépôts hyperréflectifs dans l’EPR qui s’étendent jusqu’à la couche nucléaire externe et qui correspondent aux points visualisés lors de l’examen du fundus. Les études OCT sur la maladie d’Oguchi émettent l’hypothèse que l’éclat est dû à une accumulation de matière (probablement de la rhodopsine) dans les segments externes raccourcis de la tige.
L’autofluorescence du fond d’œil démontre généralement une diminution de l’autofluorescence de fond, ce qui est compatible avec un cycle rétinoïde dysfonctionnel.
Test de laboratoire
Une fois que le sous-type spécifique de CSNB a été élucidé sur la base des résultats cliniques et de l’ERG, des tests génétiques sélectifs peuvent être obtenus.
Diagnostic différentiel
Rétinite pigmentaire, dystrophie progressive des cônes, cécité nocturne acquise (typiquement une carence en vitamine A) et Rétinite punctata albscens (imite Fundus albipunctatus).
Par rapport au CSNB qui n’est pas progressif, l’albescence de la rétinite punctata est progressive et entraîne une détérioration progressive des symptômes, de l’ERG et des champs visuels.
Un diagnostic erroné est très fréquent et les patients sont généralement diagnostiqués avec un strabisme, une myopie ou un nystagmus moteur congénital avant que le CSNB ne soit finalement diagnostiqué.
Prise en charge
Il n’existe actuellement aucun traitement pour le CSNB. Cependant, une petite étude prospective non randomisée de sept patients atteints de fundus albipunctatus (défaut du gène RDH5) traités par une dose orale élevée de 9-cis-bêta-carotène a montré une amélioration du champ visuel et des tests ERG. Le remplacement des photorécepteurs par transplantation et la thérapie génique sont des modalités à l’étude qui pourraient changer de paradigme dans la gestion du CSNB.
Pronostic
En règle générale, l’évolution clinique des patients atteints de CSNB ne change pas avec le temps. Le suivi le plus long documenté dans la littérature est un patient suivi pendant 38 ans. Une accumulation supplémentaire de la date clinique est nécessaire pour établir les facteurs pronostiques du CSNB.
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