Cholestérol
Biosynthèse du cholesterdit
La biosynthèse du cholestérol a lieu dans le réticulum endoplasmique lisse de pratiquement toutes les cellules des animaux vertébrés. Grâce à des études de marquage isotopique, Rittenberg et Bloch ont démontré que tous les atomes de carbone du cholestérol proviennent finalement de l’acétate, sous forme d’acétylcoenzyme A. Il a fallu environ 30 autres années de recherche pour décrire les grandes lignes de la biosynthèse du cholestérol, mais de nombreux détails enzymatiques et mécanistes sont inconnus à ce jour. Les principales étapes de la synthèse du cholestérol sont:
| Description | Réaction | Substrat initial | Enzyme | Produit final |
| Condensation de deux molécules d’acétyl CoA | 2 Acétyl-COA | Acétoacétyl-COA thiolase | Acétoacétyl-CoA- | |
| Condensation d’une molécule d’acétyl-CoA avec de l’acétoacétyl-CoA | acétoacétyl-CoA et acétyl-CoA | HMG-COA synthase | 3-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA (HMG-CoA) | |
| Réduction du HMG-CoA par le NADPH | HMG-CoA | HMG-COA réductase | Mévalonate et CoA | |
| Phosphorylation du mévalonate | Mévalonate | Mévalonate kinase | Mévalonate 5-phosphate | |
| Phosphorylation du mévalonate 5-phosphate | Mévalonate 5-phosphate | Fosfomevalonato kinase | 5-pirofosfomevalonato | |
| Phosphorylation du 5-pirofosfomevalonato | 5- pirofosfomevalonato | Pirofosfomevalonato décarboxylase | 3-fosfomevalonato 5-pyrophosphate | |
| Décarboxylation du 3-fosfomevalonato 5-pyrophosphate | 3- fosfomevalonato 5-pyrophosphate | Pirofosfomevalonato décarboxylase | pyrophosphate Δ3-isopenténilo | |
| Isomérisation du pyrophosphate isopenténilo | Pyrophosphate isopenténil | Pyrophosphate d’isopenténil isomérase | pyrophosphate de 3,3-dimétilalil | |
| Condensation du pyrophosphate de 3,3-dimétilalil (5C) et du pyrophosphate isopenténilo (5C) | pyrophosphate de 3,3-dimétilalil et pyrophosphate isopenténilo | Géranil transférase | Pyrophosphate géranyle (10C) | |
| Condensation du pyrophosphate géranyle (10C) et du pyrophosphate isopenténilo (5C) | Pyrophosphate de géranyle et pyrophosphate isopenténilo | Géranil transférase | Pyrophosphate de farnésyle (15C) | |
| Condensation de deux molécules de pyrophosphate de farnésyle (15C) | 2 Pyrophosphate de farnésyle | Ecualéno synthase | Squalène (30 C) | |
| Réduction du squalène par le NADPH, lequel gagne de l’oxygène provenant de l’oxygène moléculaire (O2) | Squalène | Squalène époxydase | Squalène 2,3-époxyde | |
| Cyclisation du squalène 2,3-epoóxido | 2,3-époxyde de squalène | Cyclase de lanostérol | Lanostérol | |
| 19 les réactions sont consécutives, non encore complètement clarifiées, impliquant de nombreuses enzymes, qui transforment le lanostérol en cholestérol, à travers une variété d’intermédiaires, parmi lesquels se distinguent le zimostérol et le 7-déhydrocholestérol | Lanostérol | Cholestérol |
Biosynthèse du cholestérol.
Brièvement, ces réactions peuvent être regroupées comme suit:
- Trois molécules d’acétyl-CoA se combinent pour former du mévalonate, qui est phosphorylé en 3-phosphomévalonate 5-pyrophosphate.
- Le phosphomévalonate-3 pyrophosphate-5 est décarboxylé et déphosphorylé en pyrophosphate d’isopentényle.
- L’assemblage successif de six molécules d’isopentényl pyrophosphate donne naissance au squalène via le géranyl pyrophosphate et le farnésyl pyrophosphate.
- Le cyclage du squalène donne du lanostérol.
- Le lanostérol est converti en cholestérol après de nombreuses réactions successives catalysées par voie enzymatique impliquant l’élimination de trois groupes méthyle (–CH3), le déplacement d’une double liaison et la réduction de la double liaison de la chaîne latérale.
Dégradation du Cholestéroledit
Les humains ne peuvent pas métaboliser la structure du cholestérol en CO2 et H2O. Le noyau intact du stérol est retiré du corps et converti en acides et sels biliaires qui sont sécrétés dans la bile dans l’intestin pour être jetés dans les fèces. Une partie du cholestérol intact est sécrétée dans la bile dans l’intestin qui est convertie par des bactéries en stéroïdes neutres tels que le coprostanol et le cholestanol.
La dégradation totale du cholestérol et de ses dérivés se produit chez certaines bactéries; cependant, la voie métabolique est encore inconnue.
Régulation du Cholestérolemodifier
La production de cholestérol chez l’homme est directement régulée par la concentration de cholestérol présente dans le réticulum endoplasmique des cellules, ayant une relation indirecte avec les taux plasmatiques de cholestérol présents dans les lipoprotéines de basse densité (LDL). Une consommation élevée de cholestérol dans les aliments entraîne une diminution nette de la production endogène et vice versa. Le principal mécanisme de régulation de l’homéostasie du cholestérol cellulaire réside apparemment dans un système moléculaire complexe centré sur les SREBPs (Protéines de liaison des éléments régulateurs des stérols 1 et 2). En présence d’une concentration critique de cholestérol dans la membrane du réticulum endoplasmique, les SREBP établissent des complexes avec deux autres protéines régulatrices importantes: SCAP (protéine activatrice du clivage SREBP) et Insig (gène induit par l’insuline) 1 et 2. Lorsque la concentration de cholestérol dans le réticulum endoplasmique diminue, les Insigs se dissocient du complexe SREBP-SCAP, ce qui permet au complexe de migrer vers l’appareil de Golgi, où SREBP est clivé séquentiellement par S1P et S2P (protéases des sites 1 et 2: protéases des sites 1 et 2, respectivement). Le SREBP clivé migre vers le noyau cellulaire où il agit comme un facteur de transcription se liant au SRE (Élément régulateur des stérols: élément régulateur des stérols) d’une série de gènes pertinents pour l’homéostasie cellulaire et corporelle des stérols, régulant leur transcription. Parmi les gènes régulés par le système Insig-SCAP-SREBP figurent ceux du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) et de l’hydroxy-méthyl-glutaryl COA-réductase (HMG-CoA-réductase), l’enzyme limitante de la voie biosynthétique du cholestérol.Le diagramme suivant montre graphiquement les concepts ci-dessus:
Après avoir élucidé les mécanismes cellulaires d’absorption endocytaire du cholestérol lipoprotéique, travaux pour lesquels ils ont reçu le Prix Nobel de Physiologie ou Médecine en 1985, Michael S. Brown et Joseph L. Goldstein ont participé directement à la découverte et à la caractérisation de la voie SREBPs de régulation du cholestérol corporel. Ces progrès ont été à la base d’une meilleure compréhension de la physiopathologie de diverses maladies humaines, principalement les maladies vasculaires athérosclérotiques, principale cause de décès dans le monde occidental par infarctus aigu du myocarde et accident vasculaire cérébral et à la base de la pharmacologie des médicaments hypocholestérolémiants les plus puissants: les statines.
Il est important de noter que le traitement hypolipidémiant a été systématiquement associé à une réduction de la mortalité toutes causes confondues, de la mortalité cardiovasculaire et du risque d’AVC. Le traitement par statines a été classiquement attribué à une fréquence élevée d’effets indésirables, principalement au niveau musculaire sous forme de myalgie. Des études randomisées en double aveugle comparant les statines au placebo ont montré une fréquence similaire de myalgie chez les patients prenant des statines et ceux qui ne prenaient que le placebo, démontrant l’influence de la suggestion sur la perception de cet effet indésirable. C’est ce qu’on appelle l’effet nocebo.
