Clomiphène Contre Metformine pour l’Induction de L’Ovulation dans le Syndrome des Ovaires Polykystiques: Le Gagnant Est ….

Une femme nulligravida de 30 ans présente un hirsutisme, une aménorrhée, une obésité et une infertilité. Elle désire devenir enceinte dès que possible. Les résultats de l’examen physique comprennent une pression artérielle de 120/82 mm Hg, un indice de masse corporelle (IMC) de 41 kg / m2 et un tour de taille de 99 cm (39 po).). Elle a acanthosis nigricans, un score d’hirsutisme de Ferriman-Gallwey de 13, et aucune virilisation. Son hystérosalpingogramme et l’analyse du sperme de son partenaire sont normaux. Un diagnostic de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est posé.

Prescririez-vous du Clomiphène ou de la Metformine pour Traiter Son Infertilité Anovulatoire?

Le SOPK et l’infertilité sont des problèmes courants affectant respectivement 6 et 8% des femmes en âge de procréer (1, 2). L’anovulation ou oligo-ovulation est la cause de l’infertilité dans environ 25% des cas (3). À son tour, le SOPK est la cause la plus fréquente d’infertilité anovulatoire (4).

Pour les femmes atteintes de SOPK et d’infertilité et d’un IMC normal, l’approche initiale de l’induction de l’ovulation comprend le choix du clomiphène ou de la metformine. Les propriétés induisant l’ovulation du clomiphène et de la metformine reflètent la physiopathologie sous-jacente du SOPK, dans laquelle les anomalies de l’axe reproducteur (augmentation de la fréquence du pouls GnRH et augmentation de la LH) (5) et les dérangements métaboliques (résistance à l’insuline, syndrome métabolique, activité excessive des graisses viscérales et inflammation endothéliale) (6) contribuent à l’anovulation et à l’infertilité. Le clomiphène améliore probablement l’ovulation chez les femmes atteintes de SOPK en bloquant partiellement la rétroaction négative d’estradiol sur la sécrétion de FSH, ce qui entraîne une augmentation de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires (7). La metformine améliore probablement l’ovulation chez les femmes atteintes de SOPK en réduisant la gluconéogenèse, en améliorant la sensibilité à l’insuline et en réduisant la production d’androgènes ovariens (8, 9).

La découverte que la metformine est efficace pour induire l’ovulation chez les femmes atteintes de SOPK représente une avancée majeure en endocrinologie clinique (10). Les études contrôlées versus placebo indiquent clairement que la metformine est supérieure au placebo pour induire l’ovulation chez les femmes infertiles atteintes de SOPK (11). Une revue Cochrane des essais cliniques comparant la metformine et le placebo pour l’induction de l’ovulation chez les femmes atteintes de SOPK a rapporté que la metformine est plus efficace que le placebo pour atteindre l’ovulation avec un rapport de cotes de 3,9 (intervalle de confiance 2,3–6,7). Les auteurs (11) de la revue Cochrane ont conclu que la metformine est un traitement efficace de l’anovulation chez les femmes atteintes de SOPK, et que “Son choix comme agent de première intention semble justifié,

L’efficacité clinique relative du clomiphène par rapport à la metformine reste controversée. Dans la plus grande étude en tête-à-tête du clomiphène par rapport à la metformine, Legro et al. (12) ont indiqué que le traitement au clomiphène entraînait des taux de natalité vivants significativement plus élevés que la metformine (23 contre 7 %) (tableau 1). Les caractéristiques positives de cet essai comprennent une grande taille d’échantillon, plusieurs centres, la naissance vivante comme résultat principal et le parrainage et la coordination des Instituts nationaux de la santé. Les auteurs ont conclu que le clomiphène est supérieur à la metformine en tant que traitement de première intention de l’infertilité chez les femmes atteintes de SOPK.

Cependant, une exception à la prétendue supériorité du clomifène sur la metformine est que l’ovulation induite par le clomifène est associée à un taux de grossesse gémellaire et triplée plus élevé que la metformine (12). Les grossesses multiples entraînent une morbidité néonatale et maternelle importante et une mortalité néonatale (13). Si l’objectif principal du traitement de l’infertilité est d’obtenir une gestation unique pour toutes les grossesses, la metformine est supérieure au clomiphène.

Contrairement au rapport de Legro et al. (12), plusieurs petites études rapportent que le traitement au clomiphène et à la metformine est associé à des taux d’ovulation et de grossesse similaires (14-16). Par exemple, dans l’étude rapportée dans ce numéro, Palomba et al. (14) rapportent que le traitement au clomiphène ou à la metformine à 6 mois a entraîné des taux cumulatifs de grossesse de 49 et 63%, respectivement (P = 0,2). Dans cette étude, le clomiphène a été initié à une dose standard de 50 mg par jour pendant 5 jours avec des augmentations allant jusqu’à 250 mg par jour pendant 5 jours si l’ovulation ne s’est pas produite. En revanche, dans l’étude rapportée par Legro et al. (12), la dose maximale de clomiphène était de 150 mg par jour pendant 5 jours. Dans le Palomba et al. (14) étude, la metformine a été administrée à une dose de 850 mg deux fois par jour en tant que formulation à libération rapide, une dose légèrement inférieure à la dose cible de 2000 mg administrée en tant que formulation à libération prolongée dans le Legro et al. (12) étude. Dans un essai clinique précédemment rapporté par Palomba et al. (15), les femmes non obèses atteintes de SOPK et d’infertilité traitées par la metformine avaient un taux de natalité vivante plus élevé que celles traitées par le clomiphène (58 contre 19%). Les différents résultats de ces études cliniques n’ont pas été correctement expliqués. L’hétérogénéité du patient, y compris les différences de génotype, d’IMC et de taux d’androgènes circulants, peut expliquer certaines des différences. L’IMC moyen des sujets des études rapportées par Palomba (14, 15) et Legro (12) et al. étaient très différents: 27 et 36 kg / m2, respectivement. Cependant, il est peu probable qu’une différence d’IMC soit la principale cause de l’hétérogénéité des résultats rapportés. Dans le Legro et al. (12) étude, lorsque les résultats ont été stratifiés par IMC, le clomiphène est resté supérieur à la metformine dans toutes les strates d’IMC (tableau 1). Les différences de génotype pourraient expliquer une partie de l’hétérogénéité. Le Legro et al. (12) l’étude comprenait des sujets issus d’un large éventail d’origines ethniques et raciales, alors que Palomba et al. (14, 15) des études ont été réalisées dans une population italienne largement homogène. Une autre possibilité est qu’il y avait une hétérogénéité significative dans l’observance du médicament parmi les sujets des différents essais. Les résultats discordants de ces essais restent perplexes, mais pour le sujet de cas présenté précédemment, est-il sûr de traiter un patient infertile avec un IMC de 41 kg / m2 avec un médicament induisant l’ovulation?

L’épidémie d’obésité augmente la prévalence des femmes avec la combinaison d’obésité morbide, d’anovulation et d’infertilité. Pour le jeune patient souffrant d’obésité morbide, l’induction immédiate de l’ovulation par le clomiphène ou la metformine peut ne pas être l’intervention clinique la plus sage. Les femmes obèses courent un risque accru de nombreuses issues défavorables de la grossesse, notamment des malformations congénitales, un diabète gestationnel, une macrosomie, une prééclampsie et un risque accru d’accouchement par césarienne (17). La santé globale de la femme peut être mieux améliorée en effectuant d’abord une évaluation endocrinienne pour évaluer l’état métabolique de la patiente. Après cette évaluation, la patiente doit être guidée pour atteindre un poids plus sain avant de tenter une grossesse.

Le bilan endocrinien devrait inclure un test de tolérance au glucose pour évaluer la présence chez le patient d’un diabète non diagnostiqué ou d’une tolérance au glucose altérée (18). Parmi les femmes obèses atteintes de SOPK, 10% ont un diabète non diagnostiqué et 35% ont une tolérance au glucose altérée (19). Un glucose à jeun seul n’est pas suffisamment sensible pour détecter les femmes atteintes du SOPK à risque d’altération de la tolérance au glucose (20). Cependant, une glycémie à jeun avec des mesures de triglycérides et de lipoprotéines-cholestérol de haute densité aidera à déterminer si le patient a le syndrome métabolique. Le cas échéant, des mesures de TSH, de prolactine et d’androgènes, par exemple de la testostérone et du sulfate de déhydroépiandrostérone, peuvent être justifiées. Avant l’induction de l’ovulation, le conseil génétique peut être utile pour évaluer la patiente des options de tests génétiques complexes disponibles avant et pendant la grossesse.

Pour le jeune patient obèse morbide souffrant d’anovulation et d’infertilité, un traitement de 6 à 18 mois axé sur l’alimentation et l’amélioration de l’état métabolique peut être la meilleure approche avant d’induire l’ovulation avec du clomiphène ou de la metformine. Des études pilotes initiales indiquent que les changements de mode de vie, y compris le régime alimentaire (21), les médicaments de perte de poids (22) et, le cas échéant, la chirurgie bariatrique (23), peuvent tous être utiles pour atteindre un poids santé et améliorer l’équilibre métabolique. Une perte de poids de l’ordre de 15% de la masse corporelle a amélioré les taux d’ovulation spontanée et de grossesse chez les femmes atteintes de SOPK (24). La perte de poids améliore également l’efficacité des médicaments qui induisent l’ovulation (25). Pour la patiente décrite précédemment, la présence d’obésité morbide devrait déclencher un effort concerté pour atteindre un poids corporel sain avant de prescrire un médicament pour induire l’ovulation. Plutôt que d’instituer un traitement d’induction de l’ovulation avec du clomiphène ou de la metformine, le patient doit être référé pour consultation pour une évaluation approfondie de l’état métabolique et l’élaboration d’un plan de perte de poids.

Abréviations

• IMC,

  Indice de masse corporelle;

• SOPK,

  syndrome des ovaires polykystiques.