Clonidine intraveineuse: Sédation utile et sans danger pour les enfants gravement malades

Aim

Pour déterminer l’utilité et la sécurité de la perfusion intraveineuse de clonidine chez les enfants gravement malades.

Méthodes

Étude observationnelle prospective monocentrique de janvier 2013 à décembre 2014. PICU de l’hôpital Sant Joan Déu.

Résultats

73 patients ont été enrôlés. Âge médian 7,9 mois. Raisons d’admission: Insuffisance respiratoire (42,5%) et chirurgie post-cardiaque (30,1%). Durée médiane du séjour : 14 jours. 72 patients ont été intubés. Les jours médians d’utilisation de clonidine étaient de 4. Raison du choix de la clonidine: Pour améliorer la sédation préalable. Nous n’avons trouvé aucun effet indésirable majeur mais une bradycardie asymptomatique.

Conclusions

La clonidine semble être une bonne alternative à la sédation chez les enfants gravement malades.

Mots clés

Clonidine, Sédation, Enfant gravement malade

Introduction

Les enfants gravement malades admis à l’Unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) reçoivent souvent une analgésie et une sédation pour la douleur, le confort et la sécurité. De plus, les nouveaux objectifs de la sédation comprennent le maintien du fonctionnement du système neuromusculaire dès le début de l’assistance ventilatoire, la synchronisation du patient avec le ventilateur et la minimisation des effets secondaires circulatoires tout en équilibrant le confort et les capacités cognitives du patient.

Les opioïdes et les benzodiazépines sont les plus fréquemment administrés, mais l’utilisation à long terme de ces médicaments est associée à la tolérance et au sevrage, à la suppression de la pulsion respiratoire avec une ventilation prolongée, à la constipation et à une alimentation entérique retardée.

La clonidine est un agoniste mixte des récepteurs adrénergiques alpha-1 et alpha-2 ayant une action alpha-2 prédominante. Il a un effet sédatif médié par la liaison aux récepteurs alpha-2 post-synaptiques du locus pontin ceruleus, réduisant la production noradrénergique et facilitant ainsi la mise à feu des neurones inhibiteurs, principalement le système d’acide gamma-aminobutyrique. La clonidine a une action analgésique en se liant aux récepteurs alpha-2 dans la corne dorsale et les sites supra-spinaux et réduit ainsi la libération de substance P. Il provoque également une vasodilatation périphérique et une diminution de la pression artérielle systolique, de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque en diminuant l’activité du système nerveux sympathique. La clonidine a divers degrés d’affinité pour d’autres composants cellulaires appelés Sites de liaison à l’Imidazoline non-adrénergiques (NAIBS). Il semble que l’effet hypotenseur de la clonidine doive davantage à leur affinité pour un type de NAIBS, appelés récepteurs I1.

Comme la clonidine est liposoluble, elle pénètre dans la barrière hémato-encéphalique pour atteindre l’hypothalamus et la moelle. Il ne nécessite pas de transformation en une autre substance avant son action et environ 20 à 40% est lié aux protéines. 50% du médicament est métabolisé dans le foie en métabolites inactifs qui sont excrétés dans l’urine avec une demi-vie de 8 à 18 heures.

La clonidine peut fournir une sédation dose-dépendante avec une stabilité cardiovasculaire et un manque notable de tolérance au médicament et de sevrage. Ces caractéristiques suggèrent que la clonidine pourrait être un sédatif intraveineux continu utile chez l’enfant gravement malade.

L’utilisation de la clonidine en pédiatrie a augmenté au cours des 10 à 15 dernières années. Plusieurs études décrivent les effets bénéfiques de la clonidine pour la prémédication en anesthésie pédiatrique, la prévention de l’agitation d’émergence, la prolongation de l’analgésie postopératoire en complément de l’anesthésie régionale, la réduction de l’incidence des vomissements postopératoires et le traitement du délire d’émergence. La clonidine peut également être utilisée dans le traitement du sevrage aux opiacés, le trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité, le syndrome de Tourette, la schizophrénie et le syndrome de Korsakoff.

Cependant, les rapports sur son utilisation comme sédatif et analgésique intraveineux chez les nourrissons et chez les UCIP n’ont pas été suffisamment étudiés.

Le premier objectif de cette étude était de décrire l’utilisation de la perfusion intraveineuse de clonidine avec d’autres agents sédatifs. Les effets secondaires de la clonidine ont également été enregistrés dans notre étude, qui était le deuxième objectif.

Matériaux et méthodes

Il s’agit d’une étude observationnelle prospective à centre unique visant à étudier l’efficacité et l’innocuité de la perfusion intraveineuse de clonidine chez des patients gravement malades.

L’étude a été menée de janvier 2013 à décembre 2014 dans l’Unité de Soins Intensifs Pédiatriques d’un hôpital de soins tertiaires (Hôpital Sant Joan de Déu) à Barcelone (Espagne).

Nous avons inclus tous les patients traités par perfusion continue de clonidine admis à l’UCIP. Nous n’avons aucun critère d’exclusion.

Les données recueillies comprenaient le sexe, l’âge, le risque pédiatrique de mortalité (PRISM), le motif de l’admission, la durée du séjour à l’UCIP, les jours de ventilation mécanique et d’inotropes, la dose maximale et minimale de clonidine, la raison du choix, la raison du retrait et la sédation concomitante.

Selon notre protocole, nous commençons la clonidine intraveineuse en complément de la sédation après 7 jours d’intubation dans le but de sevrer d’autres sédatifs et de prévenir le sevrage. Il est également utilisé chez les patients hémodynamiquement instables (définis comme une pression artérielle inférieure au 10e centile) en première option au lieu du midazolam ou lorsque nos patients ont été instables après le début du midazolam.

Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique local. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les parents.

Statistiques

Les variables catégorielles ont été exprimées en pourcentages et les variables continues en médianes avec 25 à 75 intervalles interquartiles. Nous avons utilisé le test t de Student ou le test de Wilcoxon pour comparer les médianes, en fonction de la distribution. La signification statistique a été définie à p

Résultats

Les raisons de l’arrêt de la clonidine étaient les suivantes: avant l’extubation chez 12 patients (16,4%), diminution lente des doses et passage à l’administration orale chez 52 patients (71,2%) et décès du patient par d’autres causes chez 5 patients (6,8%). Chez 4 patients (5.5%) la clonidine a été arrêtée en raison d’une bradycardie sinusale (fréquence cardiaque inférieure au 10e centile) qui s’est résorbée après l’arrêt du traitement. Ces patients n’ont pas d’autres raisons de souffrir de bradycardie.

Il n’y a pas eu d’effet indésirable grave de la clonidine sur le rythme cardiaque. La clonidine n’a pas provoqué d’hypotension artérielle, ce qui a entraîné un besoin inotrope supplémentaire pour atteindre la pression artérielle cible.

Discussion

Pour autant que nous ayons examiné, la présente étude est l’une des plus grandes enquêtes prospectives sur l’administration intraveineuse de clonidine axées sur les enfants gravement malades. Cependant, ces dernières années, une augmentation des études sur l’utilisation des alpha-agonistes a été observée, comme le montre la revue systématique publiée récemment dans la littérature. Les données sont très hétérogènes, ce qui empêche d’obtenir de bonnes conclusions.

Dans notre expérience, nous avons utilisé de la clonidine par voie intraveineuse à un grand nombre de patients pédiatriques présentant un large éventail d’âge et de pathologies; cependant, les deux principales causes d’admission étaient l’insuffisance respiratoire et la chirurgie post-cardiaque.

La clonidine est utilisée régulièrement comme analgésique et sédatif au Royaume-Uni. Les directives consensuelles sur la sédation et l’analgésie chez les enfants gravement malades recommandent une dose de clonidine intraveineuse de 0,1 à 2 mcg / kg / h. Dans notre étude, nous avons utilisé une gamme de doses allant jusqu’à 3 mcg / Kg / h. Bien que nous n’ayons pas identifié d’événements indésirables significatifs aux doses les plus élevées que nous avons utilisées, notre petite taille d’échantillon nous empêche de tirer des conclusions sur l’innocuité aux doses les plus élevées.

La principale raison de l’utilisation de la clonidine était d’améliorer la sédation antérieure (80,8%), comme elle a été décrite en milieu de soins intensifs. La clonidine a un profil multiforme: sédation associée à l’éveillabilité et à la préservation de la pulsion respiratoire permettant l’utilisation de techniques ventilatoires modernes avec une pression intrathoracique réduite et, par conséquent, un meilleur sevrage de la ventilation mécanique. Pichot, et coll. décrit également une réduction de la consommation d’oxygène, la préservation de la fonction rénale, la réduction du métabolisme des protéines, la diminution de l’impédance artérielle, l’amélioration de la performance ventriculaire gauche, la préservation de la réactivité vasculaire aux amines exogènes, la préservation de la réactivité baroréflexe cardiaque, la préservation de l’activité baroréflexe vasomotrice associée à une pression de consigne abaissée et l’amélioration de la perfusion tissulaire.

Nous avons également utilisé la clonidine intraveineuse comme prévention du sevrage (11%). Dans certaines études, il s’est avéré être un analgésique et un sédatif efficaces et il assurait la stabilité hémodynamique en diminuant les symptômes de sevrage tels que l’hypertension, la tachycardie et la fièvre après une chirurgie cardiovasculaire chez les nourrissons traités par midazolam et fentanyl, âgés de 0 à 24 mois.

Les études les plus importantes ont été publiées en 2014 par Wolf, et al. et Hunseler, et al., qui a conclu que la clonidine en perfusion continue intraveineuse est une bonne alternative combinée à d’autres sédatifs. Nos patients ont reçu d’autres sédatifs associés à la clonidine sous forme d’opiacés ou de benzodiazépines, ce qui a permis de diminuer significativement la dose de ces médicaments.

La diminution de la sédation suite à l’association de la clonidine intraveineuse était particulièrement significative dans les opiacés, les benzodiazépines, le propofol et la lévomépromazine, médicaments qui pouvaient avoir des effets secondaires importants. Ce fait est particulièrement pertinent car il nous permet d’améliorer le profil de sécurité global de nos patients.

Dans la première étude réalisée par Wolf, et al. , ils ont traité 61 patients avec de la clonidine contre 59 patients traités avec du midazolam dans une étude randomisée en double aveugle. Ils concluent que la clonidine est susceptible d’être un agent sédatif rentable dans l’UCIP par rapport au midazolam. L’hypertension rebond ne semble pas être un problème significatif mais, en raison de ses effets sur la fréquence cardiaque, une attention cardiovasculaire spécifique doit être prise pendant la phase de chargement et de perfusion précoce.

Dans la deuxième étude, menée par Hünseler, ils ont inscrit 212 nouveau-nés et nourrissons de moins de 2 ans dans une étude randomisée et en double aveugle. Les patients ont reçu de la clonidine (100) ou un placebo (112) le jour 4 après l’intubation, et le fentanyl et le midazolam ont été ajustés pour atteindre un niveau défini d’analgésie et de sédation. Les auteurs concluent qu’une perfusion continue de clonidine (1 mcg / kg / h) chez des nouveau-nés ventilés a réduit la demande de fentanyl et de midazolam avec des niveaux plus profonds d’analgésie et de sédation sans effets secondaires importants. Selon ces études, la clonidine semble être une bonne alternative afin de diminuer la dose de sédatifs, comme nous l’avons observé dans notre étude.

Dans une autre étude, menée par Ambrose, la clonidine intraveineuse en association avec le midazolam a fourni une sédation dose-dépendante chez des enfants gravement malades ventilés sans effets indésirables sur les performances cardiovasculaires et a obtenu des scores de sédation satisfaisants. C’est important parce que cinquante-quatre de nos patients ont eu besoin d’un traitement inotrope et assurer la stabilité hémodynamique est un fait important pour décider quel sédatif convient à chaque patient. Bien que l’un des effets de la clonidine soit l’hypotension, dans notre étude, nous ne l’avons pas observée. Le fait que de nombreux patients aient subi un traitement inotrope a probablement évité cet effet, bien qu’ils n’aient pas à augmenter de manière significative les doses.

Duffet, et al. a étudié les effets de la clonidine orale (5 mcg / kg) chez les enfants ventilés mécaniquement. Ils ont inscrit des enfants âgés de 1 mois à 18 ans dans un essai pilote randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Ils concluent que la clonidine peut être un bon adjuvant à la sédation chez ces patients. Bien qu’il existe différentes voies d’administration, notre étude s’est concentrée sur la perfusion intraveineuse. Les avantages et les inconvénients semblent être similaires.

Lowery, et al. a signalé une utilisation à long terme d’environ quatre mois et demi chez un nouveau-né gravement malade en complément de la sédation et de la gestion de la douleur.

L’apparition d’un bloc auriculo-ventriculaire a été décrite à plusieurs reprises comme un effet secondaire de la clonidine. La clonidine entraîne un ralentissement sinusal et une dépression de la conduction nodale, ce qui est moins important que ceux observés après l’administration de bêta-bloquants. L’allongement de l’intervalle PR est plus important lorsque l’intervalle PR de base est long.

Dawson a rapporté une étude de cas d’un garçon de 10 ans présentant une dysrythmie sinusale, une bradycardie (taux de 46 battements / minute), un bloc cardiaque au premier degré et plusieurs ondes P non conductrices. En 1994, Chandran a décrit des résultats anormaux d’ECG chez des enfants prenant des doses relativement faibles de Clonidine. Cependant Kofoed, et al. a démontré la nécessité des ECG prétraitement pour évaluer les effets cardiaques et la difficulté de séparer les changements induits par le médicament de la variabilité sans rapport avec les effets du médicament. Dans leur étude, ils ont observé plusieurs anomalies qui auraient pu être attribuées aux effets cardiaques de la clonidine en l’absence de données de prétraitement, et une certaine variation qui n’était pas due aux effets du médicament mais à la variabilité de la mesure des ECG dans le temps.

Dans notre étude, nous n’avons présenté aucun effet indésirable grave de la clonidine sur le rythme cardiaque et, bien que chez quatre patients, la clonidine ait été arrêtée après une bradycardie sinusale, elle était asymptomatique et résolue après l’arrêt du traitement, qui a également été décrit dans la littérature. Ces patients avaient le même âge et ont reçu des doses similaires de clonidine que ceux qui n’ont pas souffert de bradycardie.

L’effet dépresseur respiratoire a été décrit dans l’empoisonnement à la clonidine d’enfants de 19 ans et dans plusieurs rapports de cas décrivant une apnée chez des prématurés, des prématurés et des nouveau-nés en relation avec la clonidine caudale.

Cette étude présente certaines limites. La première est que nos données sont basées sur une seule étude hospitalière réalisée avec un échantillon relativement petit qui manquait de puissance statistique. Nous n’avons pas utilisé les scores de sédation / sevrage pour évaluer l’efficacité des médicaments au moment de l’étude, uniquement à la discrétion du médecin. Actuellement, l’utilisation de ces scores a été standardisée dans notre unité. Deuxièmement, nous n’avons pas comparé la clonidine à la dexmédétomidine, car nous n’avions pas ce médicament dans notre hôpital. Il n’y a aucune comparaison entre la clonidine et la dexmédétomidine dans la littérature en termes d’efficacité ou d’effets secondaires, seulement des comparaisons de chaque médicament séparément avec le reste des sédatifs. Cela pourrait être un point intéressant à étudier. Enfin, n’étant pas une étude randomisée, nous n’avons pas comparé l’efficacité de ce médicament par rapport à d’autres sédatifs.

D’autres études prospectives sur la clonidine en tant que sédatif d’appoint sont justifiées et devraient inclure une réglementation stricte des opioïdes et des benzodiazépines administrés de manière concomitante afin de minimiser les variables pouvant confondre l’interprétation des réponses du patient.

Conclusion

La clonidine en perfusion intraveineuse continue est un bon médicament à utiliser comme sédatif ou pour le traitement du syndrome de sevrage. En outre, il réduit considérablement d’autres médicaments sédatifs qui pourraient avoir des effets indésirables importants. Il y a peu d’expérience dans notre environnement, mais cela semble être un médicament sûr.

Approbation éthique

Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique local. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les parents.

Soutien financier

Non nécessaire.

Conflit d’intérêts

Aucun déclaré.

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