Clozapine et agranulocytose en Espagne: Avons-nous une population plus sûre? Un suivi hématologique de 5 ans | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (Édition anglaise)

Introduction

La clozapine, un antipsychotique de deuxième génération, est le traitement de choix pour les patients atteints de schizophrénie réfractaire, car elle s’est avérée plus efficace que les autres antipsychotiques existants, à la fois typiques et atypiques.1-7 Découvert en 1958, c’était le premier antipsychotique atypique, efficace dans le traitement des symptômes schizophréniques positifs et négatifs,8,9 qui, outre son profil favorable concernant les effets indésirables extrapyramidaux, suscitait de grandes attentes dans le monde scientifique et clinique de l’époque. Cependant, son développement et sa commercialisation ont été interrompus en 1975, en raison d’informations concernant des patients ayant développé une agranulocytose en Finlande alors qu’ils étaient traités par la clozapine.8,10,11

Les années suivantes, des études impliquant une surveillance du sang ont été réalisées et ont montré des résultats cliniquement favorables.7,12 L’utilisation de la clozapine a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) en 1990 comme traitement exclusif pour les patients atteints de schizophrénie résistante, qui seraient également soumis à une surveillance sanguine stricte. Depuis lors, la clozapine a été réintroduite progressivement en 1993 dans des conditions strictes mises en avant par le ministère de la Santé, qui a assuré son utilisation contrôlée en limitant ses applications et en imposant un contrôle strict du nombre différentiel de globules blancs avant de commencer le traitement, sur une base hebdomadaire pendant les 18 premières semaines et sur une base mensuelle ensuite (Fig. 1 et 2).

Figure 1.

Nombre de globules blancs au cours des 18 premières semaines (n = 231).

(0.12 Mo).

Figure 2.

compte de 18 semaines (n = 231).

(0.28 MB).

L’incidence de l’agranulocytose et de la neutropénie présente des variations marquées, en fonction de la taille de l’échantillon et de l’endroit où l’étude a été terminée.13 Dans les cohortes de suivi avec un échantillon de plus grande taille, une incidence d’environ 1% et 3% a été observée pour l’agranulocytose et la neutropénie respectivement.14 à 16 Des cas d’agranulocytose, 95% sont apparus au cours des 6 premiers mois de traitement, le risque étant encore plus grand au cours des 3 premiers mois.16 Le mécanisme exact par lequel la clozapine induit l’agranulocytose n’est pas complètement clair. Il existe des preuves qu’il s’agit d’une réaction à médiation immunitaire17 et que certains facteurs tels que l’origine ethnique et l’âge des populations étudiées pourraient intervenir.14-16, 18-21 Nous avons réalisé l’importance de ce médicament pour le traitement des patients résistants et le peu de données concernant le risque d’agranulocytose dans notre population. En conséquence, dans le but d’évaluer le risque de développer des dyscrasies sanguines, nous avons préparé ce suivi prospectif de 5 ans d’une cohorte de patients sous traitement en clinique de Clozapine (Tableaux 1 et 2).

Méthodes et matériaux

L’étude implique une cohorte de patients traités dans la Clinique de Soins Ambulatoires Clozapine de l’Institut de Neurosciences de l’Hôpital Clínico de Barcelone. Les patients remplissaient les critères définis par la CIM-10 pour le diagnostic de schizophrénie, de trouble schizo-affectif ou de trouble bipolaire avec symptômes psychotiques. Ils ont commencé le traitement par la clozapine en raison de leur résistance au traitement antipsychotique antérieur. Cette résistance est définie par la persistance des symptômes psychotiques malgré un traitement consécutif à des doses thérapeutiques de 2 antipsychotiques, administrés dans les 6 mois l’un de l’autre; ou encore par une intolérance au traitement par d’autres antipsychotiques due à des réactions neurologiques indésirables graves ou intraitables (symptômes extrapyramidaux ou dyskinésie tardive).

Pour ces patients, une numération des globules blancs et une numération absolue des neutrophiles ont été effectuées, conformément à la réglementation en vigueur, chaque semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et chaque mois par la suite.

Les concentrations plasmatiques de clozapine et de norclozapine ont été déterminées par chromatographie liquide à haute performance chez un sous-groupe de 112 patients. Nous avons inclus tous les patients qui ont rejoint l’étude après que la technique ait été disponible dans notre laboratoire dans ce sous-groupe.

En ce qui concerne les évaluations sanguines, nous avons considéré comme critère d’inclusion que les cas avaient fait l’objet d’un suivi d’au moins 4 mois dans notre centre, et d’au moins 24 mois de suivi pour les cas d’un autre centre. Les patients qui ont commencé le traitement par clozapine avant l’entrée en vigueur de la réglementation qui dicte la procédure de suivi ont également été inclus.22

Aux fins de la présente étude, les définitions utilisées pour la leucopénie, la neutropénie et l’agranulocytose sont celles acceptées au niveau international. La leucopénie était définie par un nombre de globules blancs inférieur à 3 ×109 / L et la neutropénie était un nombre de neutrophiles compris entre 0,5 ×109 / L et 1,5 ×109 / L. L’agranulocytose était définie comme un nombre de granulocytes inférieur à 0,5 ×109 /L. De même, les définitions de neutrophilie et de leucocytose étaient un nombre de neutrophiles inférieur à 7,5 ×109 / L et un nombre de globules blancs inférieur à 11,5×109 /L respectivement. Dans cette étude, le critère de temps a été défini comme 3 comptes anormaux consécutifs pendant le suivi hebdomadaire et 2 pendant le suivi mensuel.

Pour l’analyse des différences de valeurs des neutrophiles et des globules blancs dans les déterminations effectuées, de la mesure initiale aux mesures suivantes, une analyse de variance a été utilisée pour des mesures répétées. Pour déterminer les points où des différences significatives se sont produites, des contrastes qui étaient a priori au sein des sujets ont été calculés, en comparant chaque détermination avec la détermination initiale.

Résultats

L’échantillon était composé de 271 patients, dont 63,5 % étaient des hommes. L’âge moyen était de 32,3 ans (écart-type de 10,5), avec un intervalle allant de 18,2 à 78,7 ans. Les doses administrées de clozapine pendant le suivi étaient comprises entre 25 et 600 mg/ jour. La dose moyenne administrée était de 227,6 mg / jour (SD 118,7) et la médiane était de 200 mg / jour.

Les concentrations plasmatiques de clozapine et de norclozapine ont été surveillées chez un sous-groupe de 112 patients de la cohorte, composé de 38 femmes avec une dose moyenne de 207,6 mg / jour et de 74 hommes avec une dose moyenne de 256 mg / jour. Les concentrations plasmatiques de clozapine et de norclozapine étaient respectivement de 239,1 ng / ml et 138,2ng / ml chez les femmes et de 274,7ng / ml et 166,3 ng/ml chez les hommes.

Sur un total de 231 cas ayant terminé les 18 premières semaines de suivi, 3 cas de leucopénie (1,3%), 7 cas de neutropénie (3,0%) et aucun cas d’agranulocytose n’ont été observés.

La forte augmentation du nombre de neutrophiles et de globules blancs au cours des premières semaines a attiré l’attention. Cette augmentation a atteint son point maximal entre la deuxième et la troisième semaine, avec une différence significative entre ces comptes et le compte de base. Après ce point, le nombre a commencé à diminuer progressivement jusqu’à ce que la différence devienne significative au cours des 4 dernières semaines pour les neutrophiles et au cours des 10 dernières semaines pour les globules blancs.

Au cours des 2 prochaines années de suivi, cette différence est restée significative (P

0.005 selon la trace de Pillai), bien que les comptages aient eu tendance à se stabiliser. Un nouveau cas de leucopénie et de neutropénie a été observé sur l’échantillon total (n = 120).

Nous avons eu un suivi mensuel complet des comptes hématologiques pendant 5 ans pour 69 patients. Au cours de ces années, aucun nouveau cas de leucopénie ou de neutropénie n’a été observé et la courbe du nombre a eu tendance à se stabiliser vers les limites.

Sur les 2 cas mentionnés, nous avons décidé de suspendre le traitement dans 1 d’entre eux dans le but de maintenir le nombre de neutrophiles bas et, dans l’autre, en raison de l’apparition de crises d’épilepsie simples.

Discussion

Dans la cohorte de patients traités par clozapine, une prévalence de neutropénie de 3% a été observée, concentrée dans les premiers mois de suivi, ce qui concorde avec les données publiées par d’autres auteurs.23 Aucun patient n’a présenté d’agranulocytose.

La majorité des patients de l’échantillon avaient un diagnostic de psychose résistante ou avaient présenté des effets indésirables importants associés à l’utilisation d’autres traitements antipsychotiques.

Les estimations de la prévalence de la schizophrénie résistante varient en fonction de sa définition, mais on estime qu’entre un cinquième et un tiers des patients atteints de schizophrénie ont une réponse sous-optimale au traitement antipsychotique. Cela mérite l’attention en ce sens que, malgré les preuves scientifiques actuelles des avantages de la clozapine par rapport aux autres antipsychotiques dans le traitement de la schizophrénie, ce médicament continue d’être sous-utilisé.24 Aux États-Unis, le pourcentage d’ordonnances de clozapine par rapport à d’autres antipsychotiques n’a pas atteint 3,5 % au cours de la période 2008-2009.25 Dans un échantillon italien, le pourcentage observé était de 1,5%.26

La prescription de clozapine semble être limitée par ses effets indésirables tels que la bave, les étourdissements, la constipation et d’autres symptômes susceptibles d’augmenter le taux de morbidité et de mortalité chez les patients, tels que syndrome métabolique, agranulocytose, myocardite, cardiomyopathie et une diminution du seuil de crise. En outre, dans une étude récemment publiée par Tiihonen et al.27 (dans lequel un suivi de 10 ans a été effectué pour une cohorte finlandaise de 66 881 patients atteints de schizophrénie), les auteurs ont conclu que les patients traités par clozapine présentaient le risque de décès prématuré le plus faible, comparé aux patients qui prenaient d’autres antipsychotiques et aux patients qui ne prenaient pas d’antipsychotiques régulièrement. Cet effet protecteur pourrait être partiellement médié par la réduction du risque de suicide.28 Les auteurs ont suggéré que les restrictions à l’utilisation de la clozapine “pourraient avoir causé des milliers de décès prématurés.”

Le fait que la majorité des patients sous traitement à la clozapine sont résistants ou ont déjà eu des effets indésirables importants à d’autres antipsychotiques rend difficile la décision de suspendre le traitement à la clozapine. De nombreux médecins envisagent de rétablir la clozapine chez les patients ayant des antécédents de neutropénie malgré le risque que cela pourrait impliquer.29,30

La clozapine peut être liée à la neutropénie à la fois directement (comme nous l’avons précédemment examiné) et indirectement. Parmi ces derniers, on peut citer la neutropénie ethnique bénigne, les effets secondaires d’autres médicaments administrés de manière concomitante ou par interaction avec la clozapine et la comorbidité médicale.29 Les méthodes décrites pour la prise en charge de la neutropénie chez ces patients comprennent l’administration concomitante de lithium, l’administration de facteurs stimulant la granulopoïèse et la gestion rationnelle des médicaments concomitants. Bien que ces traitements offrent une marge de sécurité, ils n’ont été utilisés que dans un nombre limité de cas et le niveau de preuve est encore faible.29,31,32

Les protocoles associés à l’utilisation de la clozapine sont extrêmement coûteux pour le patient et pour les services de santé. Les données actuelles disponibles sur l’efficacité et l’innocuité de ce médicament et les résultats de cette étude rendent approprié de commencer à examiner et à discuter des protocoles d’utilisation et de suivi de la clozapine. Compte tenu du risque plus important concentré au cours des 6 premiers mois de traitement, et du risque d’agranulocytose après la première année – qui est égal à celui d’autres médicaments ne spécifiant pas de suivi – nous serions favorables au maintien d’un suivi hebdomadaire au cours des 18 premières semaines, d’un suivi mensuel tout au long du reste de la première année et d’un suivi bimensuel après cela. Ce changement pourrait entraîner un coût moindre pour le patient et pour les services de santé et pourrait également améliorer l’observance des suivis et du traitement.

Responsabilités éthiquesprotection des sujets humains et animaux

Les auteurs déclarent que les procédures suivies étaient conformes aux règlements du Comité d’Éthique de la Recherche Clinique responsable et à ceux de l’Association Médicale Mondiale et de la Déclaration d’Helsinki.

Confidentialité des données

Les auteurs déclarent avoir suivi les protocoles de leur centre de travail sur la publication des données des patients et que tous les patients inclus dans l’étude ont reçu suffisamment d’informations et ont donné leur consentement éclairé par écrit pour participer à cette étude.

Droit à la vie privée et au consentement éclairé

Les auteurs doivent avoir obtenu le consentement éclairé des patients et/ou des sujets mentionnés dans l’article. L’auteur de la correspondance doit être en possession de ce document.

Conflit d’intérêts

Dr. Bernardo a reçu des fonds pour la recherche et / ou a agi en tant que consultant et / ou conférencier dans le cadre d’activités organisées par les sociétés suivantes: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher et Rovi.

Le Dr Pons a agi à titre de consultant et/ou de conférencier pour les sociétés suivantes: Janssen-Cilag et Johnson & Johnson.